申报新剂型的药理毒理设计思路与问题.ppt

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1、申报新剂型的药理毒理 设计思路与问题,一、前言 二、设计思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题,主要内容,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,一、前言,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,选 题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,创新药 me-too（结构修饰） 改变酸根/碱基 手性药物,选题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,新的有效组分 新适应证 新复方制剂 新剂型,选题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,新剂型的研究目的,省时、节约的二次开发途径 充分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,剂型研究目的,见效快

2、：6月- 3年 投入少：数万- 数十万美元 效益可观：安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,吗啡缓释片 成瘾性降低 使用方便(1次/2w) 费用减少,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,复方新剂型 首个双层复方Mucinex缓释制剂 双层专利技术 - 第层: 快速起效的速释层 第层: 持续释药的缓释层 愈创甘油醚盐酸伪麻黄碱片剂 祛痰 + 缓解鼻充血 成人和岁以上儿童 1.2愈创甘油醚0.1伪麻黄碱 0.6愈创甘油醚0.0伪麻黄碱,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,缓/控释片/胶囊 - 银杏/三七提取物 滴丸 - 复方丹参 - 地奥心血康 - 灯盏花素滴丸-

3、舌下含服 肠溶制剂,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,研究方向,改变理化特性 增强疗效 降低毒性 提高顺应性,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,技术角度,增加理化稳定性 (理化/光） 增加表面积和溶解度 加快溶出速度 优化药物体内特征,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,改变药物特性,延长半衰期- 维持有效浓度 提高生物利用度- 增加血药浓度 增强靶向选择- 病变部位浓度 保持局部滞留- 有效缓慢释放 定时释放- 针对发病特点,新剂型药理毒理设计思路与问

4、题 前言,增强疗效,缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度 - 有效维持、降低了剂量 - 减轻了对靶组织的毒性 靶向释放- 降低对其他组织的毒性,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,降低毒性,便于给药 - 次数 种类 漏药率 便于服用 - 体积,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,提高顺应性,二、设计思路,新剂型药理毒理设计思路与问题 思路,设计方案 的优选 规避研发 的误区,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,设计方案的优选 品种背景调研 试验方案的论证 法规、指导原则 存在的技术问题,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,规避研发的误区 临床的考虑 剂型的考虑 阶段研究的分析,新剂型药理毒

5、理设计思路与问题 研究思路,易忽略的考虑 - 临床,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 - 生理特点不同 - 药物反应的差异 文法拉辛- 儿童自杀倾向 喹诺酮- 青少年软骨发育 反应停- 对下一代致畸,多样性和复杂性,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,临床适应证 -局部与全身 局部发挥作用？ 局部吸收，全身作用？ - 急症与慢性病 剂型针对疾病治疗的要求 剂型与病人的依从性,多样性和复杂性,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,剂型的考虑,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 - 酸不稳定：

6、胃漂浮片 - 唾液酶破坏：口含片 - 中药成分易析出：水针,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,制剂处方 工艺、质量、辅料 保证安全、有效为前提 辅料：苯妥英钠胶囊事件 硫酸钙- 乳糖 磺胺酏剂事件 乙醇- 二甘醇 酒石黄：皮疹 非那西丁：1%土温80-血药浓度增加，加到临界胶团以上浓度-下降,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 缓/控释或靶向?,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,阶段研究的分析 对于先行试验的分析 对于随后研究的考虑,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,三、试验设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,可

7、能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,可能涉及的申报项目,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。 长期毒性试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。 致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。 溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺 激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料。 复方制剂中多种组份药效、毒性

8、、药代动力学相 互影响的试验资料及文献资料。 依赖性试验资料及文献资料。,注册分类7 改变国内己上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 包括：不同给药途径之间相互改变的制剂 局部给药改为全身给药的制剂 药理: 药效 毒理: 急毒、长毒 局部毒性 - 25、26、27#（视情况）,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,中药,注册分类8：改变国内己上市销售药品剂型的制剂。- 给药途径不变 改剂型- 说明特点 适应证范围原则同原制剂 无质的改变减免药理毒理 工艺引起质的改变- 药效、急/长毒比较 缓、控释等剂型与其普通制剂进行释放特点的生物学比较,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,中药,2、

9、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 药理: 药代 药效? 毒理: 长毒 给药途径应当与临床拟用途径一致 一般情况下应当与原途径比较的药代 和/或相关的毒性试验(长毒和/或局部),新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,化药,3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品； （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并己在国外上市销售的制剂； 一般可提供文献资料; 辅料对药物吸收或局部毒性影响，必要时提供其药代或者相关毒理研究资料,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,化药,5、改变国内己上市销售药品的剂型，但不改变给药

10、途径的制剂。 对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。 应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,化药,12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 基本上要求所有的药理毒理研究,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,生物制品,13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 根据剂型改变的特点及可能涉及药学/临床综合考虑，选择相应的试验项目。17、18、19、20、21

11、# 申请免做某些项目，应提出充分的理由： 药学符合要求、临床给药途径不变，并提供临床安全依据，可免报药理毒理研究资料； 不改变原剂型临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变，可仅提供局部耐受性资料； 速释、缓释、控释制剂及脂质体等特殊剂型，应结合本身的性质、安全范围、体内代谢特征、临床适应症、用药人群等，考虑安全性的影响。从安全考虑应提供单次给药的动物药代比较，以反映释放特征。如有充分理由说明其安全性，也可免此研究。,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,生物制品,14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项） 17、18、19、20、21、24、25# 如有充分试验/文献证实与

12、改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性相似，则可减免该类制品所要求的某些其他项目。,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,生物制品,具体情况 科学增减,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,试验设计基本思路,研究思路： 药代先行，侧重比较- 有效/毒成分 指标成分 根据结果考虑增减其它研究：,有明显特征改变 药效试验 急毒试验 长毒试验 其它试验,无明显特征改变 提出充分的理由 申请减免,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,研究思路： 药代无法进行- 考虑比较研究 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,多数中药的特殊性 视情况科学增减

13、选择合适的方法 考虑药代： 纯度高的成分/组分 可控的有效或有毒成分,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,涉及的主要试验 药代动力学或生物利用度 主要药效学 长期毒性 急性毒性 一般（安全）药理,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,主要试验要求,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程,试验设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计

14、要点,药代动力学,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,- 全面的PK(ADME)及动力学试验 创新药 - 选择性的进行PK研究 缓、控释剂型等 靶向性剂型,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,- 选择性的进行PK研究 缓、控释剂型等- 要求单次 包括生物利用度或生物等效性 靶向性剂型 脂质体：吸收、分布、消除 药代参数- 多次给药？ 结肠定位：局部吸收、分布- 标记？ 腔道剂型：局部/全身？ 外用剂型：局部/全身？,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,改变给药剂型，途径不变 缓、控释剂型：与原制剂比较的单剂量PK研究 改变给药途径，涉及剂型改变 可能改变药物体内特征（吸收/分布/代

15、谢/排泄） - 吸收过程的改变？ - 吸收物质的变化？ - 吸收剂量的变化？ 与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药经时变化 提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,药效、毒理、药代的剂型一致 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴） 优先药代、药效、毒性试验一致的动物 重点考虑剂型的要求 药代口服制剂避免使用兔子等食草动物,药物,对照药,动物,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,可能涉及其他试验项目 新的创新制剂 药代有改变 生物不等效 特殊剂型 如脂质体等,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,主要药效学,新剂型药理毒理

16、设计思路与问题 设计要点,侧重比较药效学研究： 与原剂型的比较- 量效、时效 同水平比较的剂量设计： 体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用,试验方案,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照 首选原发厂家或高质量的,试验方案,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,脂质体的药效 治疗肿瘤：荷瘤动物 可结合动物分布模型,试验方案,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,长期（重复给药）毒性,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,侧重比较毒理学研究 了解临床适应证和用药特点 根据药物特点/要求选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验

17、可分阶段申报,试验方案设计- 基本原则,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,通常3个剂量组 对照组根据试验的目的设置 减毒？ 试验周期考虑临床用药时间,试验方案设计- 基本原则,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,一般药理 (安全药理),新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效 必要时-原剂型 动物：使用麻醉动物应排除影响,一般药理基本要求,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,可考虑免做安全性药理研究 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 细胞毒类的药物用于晚期癌症

18、病人 高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效一部分,ICH指南,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,主要药效学,急性（单次给药）毒性,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,上下法试验,LD50试验,新剂型的比较,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,近似致死剂量试验,过敏性、溶血性、刺激性 试验资料及文献资料,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,四、应注意的问题,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,某些缓、控释剂型 的特殊考虑,国外上市，辅料一致 临床安全范围宽 用药剂量在常释剂型范围内 无蓄积、临床安全范围宽,新剂型药

19、理毒理设计思路与问题 问题,保证临床安全前提下 减免动物药代等试验,考虑进行试验，但未提供申报资料 缓释剂型剂量明显增加、安全范围窄或可能影响生命体征 -受体阻制剂：体位性低BP较多见 辅料改动 - 口崩片：仿制，辅料改动 有CNS、肝脏毒性,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,仿制品种的问题 仿制的剂型存在组方问题 与国外的仿制概念的差异 技术/辅料不同导致临床差异 出现的问题可能使仿制失败 如某抗菌素注射剂,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,开发某些剂型的考虑,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,抗菌素 半衰期长 复方剂型,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,抗微生物药物 缓/控释制剂：

20、浓度依赖 时间依赖 局部给药：新上市的 一线用药的 危及生命的,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,半衰期长 关注蓄积性 安全性,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,复方剂型 化学药品：各成分清楚 中药复方：建议慎重开发,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,中药、天然药物注射剂 临床需要 依据充分 科学选题 技术保证,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,国家ADR中心三次通报中/化药共19个品种 （ 2001.9- 2003.1） 穿琥宁注射液 感冒通片 参麦注射液 龙胆泻肝丸 清开灵针剂 壮骨关节丸 双黄连针剂,中药注射液(4/19),中成药(3/19),新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,综合考虑 权衡利弊,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,某些特殊剂型开发的利弊考虑,同类药不同人群使用的利益与风险 急救药 - 起效与时机 治疗重要器官 如同救命 安全剂量范围窄 有无药替代 可能有潜在的危险 危害程度,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,立题的综合评价 - 增效（毒性增加？） - 减毒（疗效减低？） - 临床依从性 - 新的潜在危险,新剂型药理毒理设计思路与问题 问题,综合评价 结合新剂型要达到的临床目的 结合新剂型的释药特点 结合临床适应证和疾病的特点 结合用药人群的特点、状况 结合临床一般用药原则 结合药物安全范围和严重不良反应,小结,OK,