幽门螺杆菌研究进展.ppt

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1、幽门螺杆菌研究进展 困惑与对策,幽门螺杆菌（Hp）是一种寄居在人胃粘膜上皮的革兰阴性螺旋形细菌。 1983年，澳大利亚学者Warren和Marshall从胃病患者的胃粘膜中首次分离出这种细菌，并提出该菌可能是慢性胃炎和消化性溃疡的病原菌。 这一认识也成了20世纪消化病学的重大突破之一。,我国1985年由上海二医大首次分离成功， 1990年在广东珠海成立首届Hp研究会， 1997年广州举行第二届Hp研究会议， 1998年4月在上海组成全国性Hp协助研究组， 1999年4月在海南举行全国性专家共识会议。 2003年安徽桐城全国Hp共识会,近年来的大量研究表明： Hp是慢性活动性胃炎的病原菌； 是消

2、化性溃疡的重要致病因子； 是低度恶性胃MALT淋巴瘤的重要致病因子； 还可能是胃癌的协同致病因子。,Hp的流行病学(1),Hp的自然感染情况： 环境因素：儿童期；成人0.3-0.5%/年 50%以上成人Hp相关性疾病 都是由于儿童期感染了Hp 经济条件、个人卫生 10岁 3.5%/45%90%；1%自然消退 遗传因素: 单/双合子-双胞胎：分/一起,Hp的流行病学(2),Hp的传播途径： 人是惟一传染源； 人-人间传播是惟一的传播途径 粪-口、口-口（刷牙/咀嚼；牙医）、胃-口,Hp的流行病学(3),Hp感染呈广泛分布，人类对Hp普遍易感，人群中普遍存在传染源。目前对Hp的传染源调查发现，Hp

3、传染源仍主要是人类本身。从感染者的唾液、牙菌斑、粪便及水源中检测出了Hp，证实Hp能通过粪便和唾液排出体外，且Hp球形体有一定的活力并可在一定条件下回复典型形态，说明环境中存在一定的传染来源。 我国Hp感染属儿童高感染水平类型,即儿童期存在感染率急剧增长现象,高感染率年龄段较早,成人期呈持续感染。Hp感染呈现明显的家庭聚集性。,中华流行病学杂志2003；24（6）,Hp的流行病学(4),Hp感染为后天获得性，其传播途径为经口传播，医务人员的高感染率状况及胃镜检测所致感染说明医源性传播不容忽视。儿童期的高感染率现象与家庭聚集性的显著特征提示，家庭内传播可能是Hp感染的主要途径。,中华流行病学杂志

4、2003；24（6）,Hp的流行病学(5),虽然目前尚未完全揭示Hp的传播途径，但明确其在人类间的传播方式有助于找出Hp在儿童期传播的最常见模式，认识传播链中最薄弱的环节并加以阻断。 - 研究方向之一,适应进化性(1),所有微生物均存在基因多样性，但Hp是目前认识到的最具有基因多样性的微生物，在细菌分裂过程中，由于Hp菌株可发生多样性改变，因此常可出现多重感染。 Hp存在螺旋体和圆球体两种形态，其在不利环境中：如暴露于抗菌素、营养缺乏及延长培养时间等情况下，可转为球形体，抗生素、铋剂治疗后胃粘膜活检组织亦可看到这种球形体。,适应进化性(2),Bode等认为球形体是Hp的休眠形式，这是Hp对不利

5、生存环境的一种适应性改变，在Hp传播过程中起重要作用，可引起治疗后的感染复发或再感染。 由于Hp菌株基因易发生多样性改变，使Hp菌株毒性处于变化之中，从而导致同为Hp感染，却有不同的临床表现。,Hp致病机制- Hp的定植,Hp必须首先定植于人胃粘膜才能进一步发挥其致病作用； 人胃内的pH值(2)及胃的蠕动推进作用均不利于一般细菌在胃粘膜表面停留，但Hp却能特异地定植于胃粘膜表面，引起寄居部位各种不同程度的病理变化，这与Hp产生的多种毒力因子有关。,Hp致病机制- Hp的定植,1 运动性: Hp菌体呈螺旋状，为Hp在粘稠的胃粘液中运动提供了基础； 两端较钝，一端有46根鞭毛。鞭毛的摆动则为Hp的

6、运动提供了足够的动力。通过鞭毛的运动使其穿越粘液层，到达胃上皮表面适合其生存的微氧环境。 Hp产生的粘液酶能分解胃粘液,使粘液的粘稠度降低,利于Hp的运动,使Hp易于定植。Hp的这一特性是其定植及感染持续存在的首要条件之一。,Hp致病机制- Hp的定植,2 粘附性: 粘附是p定植于胃粘膜表面的又一必要条件。因为Hp若不能粘附于胃粘膜就会因表面上皮细胞和粘液的脱落而被快速清除。 有研究业已提示胃粘膜上细胞表面可能存在几种Hp粘附受体。 更多的研究显示Hp可产生与人胃上皮细胞Lewis 抗原结合的配体粘附因子。p通过粘附因子，选择地与粘液层及上皮细胞膜的碳水化合物部分结合，紧密地粘附于上皮细胞上，

7、促使肌动蛋白收缩，形成粘着蒂样改变，使Hp特异地、紧密地粘附于胃上皮。由于型血者表达更多的粘附受体，因而型血者较其它血型者更易感染Hp。,Hp致病机制- Hp的定植,3自身保护性:（1） Hp定植于胃粘膜还要面临宿主免疫系统的清除，它通过对宿主免疫反应的逃逸、抑制和拮抗来维持自身的生存。 尿素酶作用：Hp产生的尿素酶具有很强的活性,能水解尿素成为氨、二氧化碳和水。氨(NH3)在Hp周围形成“氨”云,有效地中和了周围的胃酸，使细菌周围局部pH增高，从而保护了Hp，有利于Hp在低pH环境中生长。,Hp致病机制- Hp的定植,3自身保护性:（2） 另外，Hp过氧化氢酶在避免宿主自由基对其杀伤和维护自

8、身氧代谢平衡方面日益受到重视。 Hp产生的过氧化氢酶能阻断巨噬细胞和中性粒细胞的氧化杀伤机制，分解过氧化氢，以致不能形成单氧、羟基根等杀菌物，从而抑制中性粒细胞的杀菌作用，保护Hp免受中性粒细胞的杀伤。同时人们推测Hp过氧化氢酶还可将毒性氧化代谢产物转化成无害的水，维持自身代谢平衡。 最新研究发现,在pH值小于5时，已不能检测到尿素酶的活性，与此相反，在pH值等于3时,过氧化氢酶仍保持活性。这一发现提示,Hp在酸性环境中存活,过氧化氢酶比尿素酶发挥的作用更大。,Hp致病机制- Hp致病作用,1尿素酶: 所有的Hp均产生尿素酶，分解尿素产生的氨(3)除对Hp本身有保护作用外，还能直接和间接造成胃

9、粘膜屏障的损害。 大量实验已证实，尿素酶水解尿素产生的氨(3)能降低粘液中粘蛋白的含量，破坏粘液的离子完整性，削弱屏障功能，引起+反渗。 此外，尿素酶所产生的氨还能与 酮戊二酸结合形成谷氨酰胺，能阻断三羧酸循环，减少需氧细胞的ATP合成，造成细胞变性，加重组织损伤。,Hp致病机制- Hp致病作用,1尿素酶: 另外，尿素酶是一种大分子蛋白，是强烈的免疫源，具有强烈的抗原性,可诱导包括白细胞聚集及启动中性粒细胞活性氧化反应等间接地损伤胃粘膜。体外研究发现，纯化的Hp尿素酶可诱导胃上皮细胞及中性粒细胞表达分泌促炎细胞因子：IL-6、IL-8、TNF-等，以介导对胃上皮细胞的炎性反应。故Hp尿素酶在胃

10、粘膜损害中起了不可低估的作用。,Hp致病机制,尿素酶在Hp感染中的地位： 1）分解尿素，创造生存及定植条件； 2）通过多种机制导致黏膜局部炎症，并诱导IL-4、6、8 ，TNF-分泌； 3）Hp最重要抗原之一，致感染者血清抗Hp-IgG、IgA升高，作为血清学诊断依据； 4）根据作用原理及基因序列-诊断方法：13C、RUT、PCR； 5）疫苗。,Hp致病机制- Hp致病作用,2空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA): 国内外研究均表明VacA相关基因和CagA 基因是Hp重要的致病基因，且是划分菌株类型的指标之一。 根据VacA和CagA基因及蛋白表达的情况将Hp菌株分为两型。

11、型:含CagA基因和VacA基因,并表达CagA蛋白和VacA蛋白；型:不含CagA基因,也无CagA和VacA的蛋白表达。现已明确,型Hp菌株具有较强的毒性,与消化性溃疡及胃癌的发生密切相关;型Hp菌株毒性较弱,感染后只引起慢性浅表性胃炎。,Hp致病机制- Hp致病作用,2空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA): 所有的Hp都有VacA基因,但只有55%60%Hp菌株可产生VacA 。 Ricci等发现, VacA是Hp的主要毒力因子，通过与靶细胞膜上的特异性受体结合，作用于细胞膜的Na+-K+-ATP酶，使离子运转蛋白的功能发生紊乱，并进入靶细胞内诱发细胞溶酶体及内质网损伤

12、，导致靶细胞明显空泡形成。虽然这种作用是非致死性的，即空泡化的细胞仍可存活，但数天后空泡化的细胞失去正常的形态，发生皱缩，最后导致死亡。,Hp致病机制- Hp致病作用,2空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA): VacA还影响H+-K+-ATP酶，进而影响壁细胞泌酸功能。 另外， VacA还影响胃粘膜细胞中生长因子的调节机制，从面影响细胞的增殖，抑制细胞的修复。,Hp致病机制- Hp致病作用,2空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA): CagA是Hp另一个重要的毒力因子。约有60%的Hp具有CagA基因, 致病机制目前尚不清楚。 由于CagA与VacA表达有一定

13、相关，且含CagA基因菌株可增加胃粘膜细胞IL-8的分泌，有人认为CagA是VacA的标志物，是胃粘膜炎性反应的标志物，是菌株具有较强毒力的一个信号和标志。 CagA阳性的菌株与诱导宿主细胞促炎细胞因子表达，增加炎性反应有关。 新近的研究结果,对CagA在Hp中的作用作出了最新的诠解，CagA为Hp分泌的一种毒素，由-型分泌系统CagA致病岛从细菌转运到宿主细胞中，在宿主细胞中磷酸化，参与宿主细胞信号传导和细菌骨架结构重排。,Hp致病机制- Hp致病作用,3 白介素-8：大量研究表明，Hp感染胃粘膜可诱发局部IL-1、2、6、8等一系列细胞因子表达上调。这些细胞因子构成了复杂的炎性免疫调节网络

14、，在Hp相关胃粘膜损害机制中发挥重要作用。其中IL-8在Hp感染所致的炎症反应中的作用倍受关注。IL-8是一种致炎因子，大量证据表明IL-8与Hp感染相关的胃炎、胃溃疡有密切的关系。 IL-8可选择性诱导中性粒细胞、淋巴细胞及嗜硷性粒细胞趋化，且与中性粒细胞表面的IL-8R结合后产生穿膜信号，通过一系列反应，诱导中性粒细胞脱颗粒，释放葡铁苷酸酶、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等导致炎症反应及细胞坏死。,Hp致病机制- Hp致病作用,4 自由基: Hp感染后可引起体内的自由基增多,自由基增多是机体对Hp感染细胞免疫的一部分。大量研究证明,Hp感染后通过刺激机体的中性粒细胞向炎症部位趋化、激活,导致呼吸

15、爆发而产生大量的自由基。 自由基不仅通过细胞毒作用导致细胞损伤,还可通过生长信号的传导参与上皮细胞的生长、增殖以调控炎症的发生发展。同时自由基还是胃粘膜上皮癌变的启动因子及促进因子,诱发致癌及致突变作用,还可通过DNA氧化损伤的毒性产物促使肿瘤形成。,幽门螺杆菌相关性疾病,慢性胃炎 溃疡病 粘膜相关组织淋巴瘤（MALToma） 胃癌,慢性胃炎,已证实Hp是胃炎的主要病因 慢性活动性胃炎Hp感染率为95% 在Hp继续存在时可以发展为萎缩性胃炎 肠化和异型增生（癌前病变）,萎缩性胃炎的癌变率 十年随访的结果约为5 一般主张12年胃镜复查1次 Hp阳性的活动性胃炎 可以行抗Hp治疗 Hp根除后萎缩和

16、肠化的发展能否停止或减慢，尚待观察研究,消化性溃疡,上腹痛病人中胃镜检出率为16.5%28.9% 1910年Schartz提出“无酸无溃疡” 抑制胃酸能使溃疡愈合。但复发率1年达60%90%，长期服药，一旦停药，不免复发,胃溃疡Hp检出率约70%， 十二指肠溃疡Hp检出率约90% 有人又提出“无Hp无溃疡”。 有争议 “无Hp无溃疡复发” 已为大家接受 根除Hp后溃疡复发率在10%以下,溃疡的发病机制,Hp在胃内的分布决定疾病的结局 宿主的胃酸分泌能力决定病变累及胃窦或全胃,胃溃疡的发病机制,胃溃疡是全胃炎 胃体粘膜的炎症使胃酸分泌减低，但其酸度仍可引起胃窦粘膜的损伤 特别是在胃体与胃窦的移行

17、部，pH最适于Hp生长，炎症更严重，尤其小弯侧，更容易发生溃疡,十二指肠溃疡的发病机制,有高酸分泌倾向的人胃体部的微环境不利于Hp生长，Hp主要定植于胃窦部 Hp感染后引起明显的胃窦炎，而胃体炎不明显 胃窦部的炎症破坏了酸反馈调节机制 胃泌素释放增加，刺激壁细胞分泌胃酸 胃体受胃泌素的营养作用引起壁细胞增生，酸分泌更增加 十二指肠酸负荷增加引起球部胃化生及溃疡,现在治疗溃疡病的原则,应用抑酸药 凡Hp阳性的溃疡皆应行抗Hp治疗,Hp阴性的溃疡大多为NSAIDs引起,Hp阳性的是否需要抗Hp治疗 有争论 主张抗Hp者认为 根除Hp能减少溃疡的发生 反对者认为临床实践不能充分证实上述观点,不发生D

18、U 的Hp感染性胃炎,胃窦粘膜发生炎症和萎缩，G细胞的数量减少，胃泌素分泌减少 不同程度的胃体炎症和萎缩，壁细胞受损，胃酸分泌减少，对胃泌素刺激的反应减低 表现为低胃酸的胃炎,宿主因素对胃炎结局的影响,HLA抗原及Lewis血型抗原： HLA-DQ5与萎缩或肠化有关、HLA-DQA1抵抗CAG或Ca； Lewis X和Y抗原表达与cagA表达有关疾病严重程度。 患病年龄: 年龄较小时Hp感染的男性癌、GU可能性增加，PU危险性不增加。 免疫反应与自身免疫反应； 炎症反应； 宿主酸分泌及感染部位。,Hp与MALToma的关系,流行病学资料说明Hp与MALToma密切相关，Hp高感染区MALTom

19、a发病率高 MALToma的Hp感染率为80%90%，对照人群为50% 动物实验证实了Hp与MALToma的关系 病人根除Hp后病变好转或消失,MALToma的诊断,与一般消化不良相似，无特异性 胃镜下可见多发性糜烂等 多部位活检及深活检有助诊断，必要时需作大活检,Hp感染与细胞增殖/凋亡（1）,促进细胞增殖或促发凋亡： 平衡Hp相关性胃炎 凋亡增殖溃疡或萎缩 增殖凋亡异型增生或胃癌,Hp感染与细胞增殖/凋亡（2）,体内外研究表明，Hp感染可促进细胞增殖或触发细胞凋亡。Hp本身或伴随的炎症反应均为上述作用的影响因子，而且难于明确区分： 1、Hp菌株的差异可致不同的结果。Hp所产生的许多分子包括

20、空泡毒素(VacA)、脂多糖、氨、一氯胺(NH2Cl)和一氧化氮(NO)等可直接诱导凋亡。 2、Hp也可激发/诱导宿主炎症/免疫反应，导致大量细胞因子释放。这些炎性介质同样能调节凋亡。,Hp感染与细胞增殖/凋亡（3）,已有二种主要形式的细胞凋亡途径被发现在Hp感染所致胃粘膜上皮细胞凋亡中被激活。 一为细胞膜表面受体，即TNF受体、Fas受体/Fas配体系统； 一为线粒体途径。其下游凋亡信号传递可通过p53、Bcl-2蛋白家族、NF-B或凋亡蛋白等。,幽门螺杆菌感染与胃癌,?,幽门螺杆菌感染与胃癌 1994年 WHO属下的 IACR 将幽门螺杆菌列 为人类胃癌的第一类致癌原。 前瞻性流行病学研究

21、 浅表性胃炎- 萎缩性胃炎 - 肠化/异型增生 - 胃癌 1998年日本学者在幽门螺杆菌感染的蒙古沙 鼠中诱发出胃癌。,幽门螺属感染与胃癌的实验研究,仅用幽门螺杆菌感染蒙古沙鼠； 感染26周时出现严重的活动性胃炎、溃疡和肠化； 62周时37%的沙鼠发生胃腺癌。,为什么众多的Hp感染者中仅极少数人发生胃癌。 日本从六十年代以来胃癌发病率下降。 日本人移居美国后,其后代中胃癌发病率接近 当地白人。,质 疑,幽门螺杆菌感染 毒力基因（cag A、vac A亚型、cag 致病岛等）,宿主因素,环境因素 高盐饮食 硝酸盐、亚硝酸盐摄入增多 新鲜蔬菜水果摄入减少,胃 癌,遗传因素: HLA Interle

22、ukin-1 基因多态性,正常胃 浅表性胃炎 萎缩性胃炎 肠化/异型增生 胃 癌,胃酸减少，细菌过度生长,亚硝酸化合物合成,幽 门 螺 杆 菌,幽门螺杆菌感染在 胃癌发生中作用,Parsonnet的Hp致癌三假设,1、细菌代谢产物直接作用于胃黏膜细胞； 2、类似病毒致癌机制，Hp的DNA整合入胃黏 膜细胞的DNA中； 3、Hp的炎症反应使胃黏膜细胞的DNA受损。,抗氧化剂在胃癌预防中的作用,抗氧化剂 ( Vit.C, Vit. E, -胡萝卜素，硒),硝酸盐 亚硝酸盐 亚硝胺化合物,炎 症 氧自由基 损伤上皮细胞 DNA突变,拮抗,抑制,侵 入 性 诊 断 非 侵 入 性 诊 断,1.快速尿素

23、酶试验 2.组织学检查 3.细菌培养 4.细胞学检查 5.聚合酶链反应(PCR),1、尿素呼吸试验 2、血清学检查 3、PCR检测唾液及粪便,侵入性方法的特点,1.特异性较高 2.胃镜技术要求较高 3. 病人依从性较差 4.费用较为昂贵 5.可能导致Hp交叉感染,快 速 尿 素 酶 试 验,原理: 活检组织含HP产生的尿素酶 尿素 NH3 PH值升高(酚红呈红色),特点: 1.敏感性差,特异性好 2.观察时间长(至少2小时),组 织 学 检 查,原理: 固定、切片、染色 标本 镜检是否有Hp,特点： 1.特异性强 2.可进行病理诊断 3.对操作技术要求较高,细 胞 培 养,特点: 1.培养条件

24、要求较高 2.主要用于Hp对抗菌素的敏感性,细 胞 学 检 查,原理: 直接将标本涂片染色,通过镜检是否有Hp,特点： 1.特异性强 2.可进行病理诊断 3.对操作技术要求较高,聚合酶链反应(PCR),原理:活检组织或胃液经匀浆处理获得足够的Hp的DNA HP的DNA经过30-40个扩增循环 扩增产物经电泳进行分析,特点:1.敏感性高 2.实验条件要求复杂,易产生交叉污染,非 侵 入 性 诊 断,1、尿素呼吸试验 2、血清学检查 3、PCR检测唾液及粪便,尿素溶液 13CO(NH2)2,胃 13CO (NH2)2 +H2O +2H+ Hp尿素酶 13CO2 +2NH4+,13CO2 进入 血液

25、循环,肺 呼出13CO2,收集呼出气体 2升 13CO2,仪器测量13CO2,尿素呼吸试验原理,特点: 1、公认是Hp检测的金标准方法。 2、所需的仪器和试剂都很昂贵。 3、每次检测的费用较高.,尿素呼吸实验（Urea Breath Test, UBT）,常用的血清学检测方法,1.酶链免疫吸附试验(ELISA) 2.快速检测法,酶联免疫分析（ELISA）方法的原理,利用抗原抗体的特异性反应来检测血清中的抗Hp抗体。,包被抗原,抗Hp抗体,酶标记二抗,酶,底物,显色,酶联免疫分析（ELISA）操作方法的特点,取样 化验时间 操作步骤 结果检测 操作人员要求,静脉取血 1-2小时 11 须酶标仪读

26、数 需要专业培训,HpSA 原理和方法 （粪便幽门螺杆菌抗原测定）,双抗体夹心法,抗体,抗体,Hp抗原,显色系统,1 2 3 4,敏感性： 93.0 % (479/515) 特异性： 93.8% (457/485) 阳性预测值： 94.5% (479/507) 阴性预测值： 92.7% (457/493) 准确性： 93.6% (936/1000) HpSA 酶免疫试验已获得美国FDA批准,结 果,优点： Hp定居于胃上皮细胞表面，并随胃黏膜上皮的快速更新脱落，从粪便排出； 反映现症感染； 用于治疗后复查，判断疗效； 大规模流行病学调查； 标本易得，不受年龄、性别、疾病限制； 不需口服任何试剂

27、，无任何毒副作用，操作简便、省时，不需要昂贵仪器，适合在临床上推广； 可望将来取代尿素呼气试验。,造成H.pylori漏诊的原因,用过PPI治疗; 肠化生，低度或高度的不典型增生伴或不伴萎缩; 用过PPI以外的药； 唯有血清抗H.pylori抗体法不受以上的影响。,用过PPI治疗,因为PPI有部分抗生素的作用，可以抑制Hp的尿酶活性，因此在诊断两周前须将PPI停用。 唯有血清抗Hp抗体法不受PPI的影响。,肠化生，低度或高度的不典型增生伴或不伴萎缩,这类病人可能存在小数量的Hp，由于量少培养不出，尿酶试验阴性，组织学仅显示中性细胞而无Hp。 予以治疗并用组织学活动性炎症作监测或每隔2月测定抗体

28、滴度看是否进行性下降。 更应根治Hp 以阻止组织学变化的发展，进展至胃癌这一灾难性的疾病。,新近用过PPI以外的药,含铋的药物，常用的抗生素，维C，锌制剂，其他重金属及呋喃唑酮也能干扰Hp的诊断。 呼气法，粘膜组织染色法，尿素酶法及培养法均被抑制而血清学测定仍阳性，则治疗效果要通过12个月间隔的血清学检测来观察。,建 议,单一试验可能造成Hp的漏诊，特别是肠化生/不典型增生； 建议联合使用血清抗Hp抗体法、粘膜组织Giemsa染色法、快速尿素酶法、培养法提高对Hp检测的敏感性。,慢性胃炎的治疗,攻击因子的去除,抑酸药：H2受体阻滞剂 质子泵阻滞剂 抗酸药 Hp根除：三联疗法 其它有害因子的去除

29、,防御因子增强剂,兼有杀菌作用：铋制剂 兼有抗酸和胆盐吸附作用：铝制剂 单纯粘膜保护剂 其它：钙离子拮抗剂 抗氧化剂,动力促进剂 中药：视症所见，辩证分型予以治疗 其它：抗抑郁药、镇静药,幽门螺杆菌共识意见 （2003安徽桐城） 2003年安徽桐城中华全国HP共识会议（桐城会议）审核修订，提出新的Hp共识意见，以便在推广应用中充实和完善。 流行病学调查证实Hp在有些国家或地区的人群中, 感染率仍很高。胃是Hp在人体内定植的主要部位，我国不同地区、不同民族胃内Hp检出率在30%-80%之间, 有很大差别。,Hp VS胃癌, Hp可增加胃癌发生的危险性； Hp根除后可阻断或延缓萎缩性胃炎和肠化的进

30、一步发 展，但是否能使两种病变逆转尚需进一步研究。 Hp根除后可降低早期胃癌术后的复发率。,Hp VS胃癌,在亚太地区如日本、韩国和中国，绝大多数Hp菌株均为cagA阳性菌株, 其在消化性溃疡、胃癌和慢性胃炎中阳性率无显著差异，这与西方国家所见的不同。单一cagA毒力基因与胃癌发生缺乏相关性；目前尚未发现明确与胃癌发生相关的Hp毒力基因。,Hp VS胃癌, 胃癌的发生是一个多步骤过程，从慢性胃炎经过萎缩、肠化生和不典型增生，最后到胃癌。胃癌的发生是Hp感染、宿主因素和环境因素共同作用的结果。宿主因素研究中发现，宿主白介素-1b等基因多态性和Hp感染后的胃酸状态与胃癌发生危险性相关。,Hp VS

31、 MALT,Hp是胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤重要的致病因素，表现在Hp感染是MALT淋巴瘤产生的原因，胃MALT淋巴瘤在Hp高发区常见、多发。根除Hp可以治愈早期的胃MALT淋巴瘤，染色体的分析提示胃MALT淋巴瘤的发生可能有遗传背景。,Hp VS PU,Hp与NSAID是消化性溃疡发生的两个重要独立危险因素，单纯根除Hp本身不足以预防NSAID溃疡，初次使用NSAID前根除HP可降低NSAID溃疡的发生率，使用NSAID过程中根除Hp不能加速NSAID溃疡的愈合。,Hp VS GERD,Hp与GERD的关系仍未有肯定的结论。对常规治疗疗效不好者可考虑根除HP治疗。根除Hp与多数GE

32、RD发生无关，一般不加重已存在的GERD。 研究表明，胃窦为主的Hp相关性胃炎病人胃酸分泌增加或无变化，但胃体为主的Hp相关性胃炎胃酸分泌减少。根除Hp后胃酸可恢复正常，胃粘膜炎症消退。胃体为主的Hp相关性胃炎根除Hp治疗后, 发生GERD的危险性有可能会增加，但该型胃炎所占比例很小。Hp阳性的GERD病人长期服用PPI可能会诱发或加重胃体胃粘膜萎缩，从而可能增加胃癌发生的危险性。因而对GERD患者可予根除Hp治疗。,Hp VS FD,Hp感染和FD的关系仍未明确。 有活动性Hp感染的FD病人胃粘膜组织学检查几乎均有不同程度的慢性活动性胃炎，根除Hp可使绝大多数病人胃粘膜炎症消退，并降低胃癌前

33、期病变发展成胃癌的危险性。但仅能使少部分病人的消化不良症状得到缓解。个别报道显示，胃粘膜炎症程度重或溃疡型FD根除Hp后症状缓解率较高。 根除Hp的效益与费用相比显然利大于弊。,表1 常用Hp检测方法的敏感性及特异性对比 检测项目 敏感性(%)* 特异性(%)* 现症感染的诊断方法 细菌培养 7092 100 组织学检查 (Warthin-Starry银染或改良Giemsa染色) 9399 9599 尿素呼气试验# 9098.9 8999 快速尿素酶试验# 7598 7098 粪便抗原检测 8996 8794 曾经感染的诊断方法 血清Hp抗体 8899 8699 *此为一些文献报告的结果，实施

34、时可因技术、试剂的不同而有很大差异 #两者均为尿素酶依赖试验,诊断标准,临床诊断：任一项现症感染诊断方法阳性可诊断为Hp感染； 科研诊断：细菌培养阳性或其他任两项阳性。血清Hp抗体单项检查可用于大样本流行病学调查。,根除Hp疗效判断,明确是否Hp根除的复查：根除治疗结束至少4周后。建议选用非侵入性的尿素呼气试验或粪便抗原检查。 如临床疾病有必要进行内镜复查，也可用胃粘膜活检标本检测Hp, 此时应同时取胃窦、胃体粘膜检测。 临床判断可仅用快速尿素酶试验；科研判断应再加另一基于活检标本的检查，二种方法均阴性可作为Hp根除。,表2 Hp的根除指征 Hp阳性的下列疾病 必须 支持 不明确 消化性溃疡*

35、 早期胃癌术后 胃MALT淋巴瘤 明显异常的慢性胃炎# 计划使用NSAIDs 部分功能性消化不良（FD） GERD 胃癌家族史 个人强烈要求治疗者 胃肠道外疾病 *PU（GU或DU）：无论活动或非活动，无论有无并发症。 #明显异常：指合并糜烂，中-重度萎缩，中-重度肠化生，轻-中度不典型增生。重度不典型增生应考虑癌变。,表3 推荐的根除Hp治疗方案 药物及剂量 疗程 一线方案 PPI/RBC（标准剂量）+ A（1.0 g）+ C (0.5 g) 每天2次7 d PPI/RBC（标准剂量）+ M（0.4 g）+ C (0.5 g) 每天2次7 d PPI/RBC（标准剂量）+ A（1.0 g）+

36、 F (0.1 g)/M（0.4 g） 每天2次7 d B(标准剂量) + F（0.1 g）/M（0.4g）+ C (0.5 g) 每天2次7 d B(标准剂量) + M（0.4 g）+ T (0.75或1.00 g) 每天2次14 d B(标准剂量) + M（0.4 g）+ A (0.5 g) 每天2次14 d 二线方案 PPI（标准剂量）+B(标准剂量)+M（0.4 g每日3次）+T（0.75或1.00 g） 每天2次7-14 d PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+F（0.1 g）+T（0.75或1.00 g） 每天2次7-14,如何避免耐药株的产生（共识意见）,（1） 严格掌握Hp根除

37、的适应证，选用正规、有效的治疗方案。 （2） 联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药。 （3） 加强基层医生对Hp治疗知识的普及与更新。 （4） 对根除治疗失败的病人, 有条件的单位再次治疗前先做药 物敏感试验，避免使用对HP耐药的抗菌药。,如何避免耐药株的产生（共识意见）,（5） 不断开发治疗Hp的新药，包括中西医结合治疗。 （6） 由于Hp的耐药性，PPI三联方案必要时可以使用两周。 （7） 对一线治疗失败者，改用补救疗法时，尽量避免使用硝基 咪唑类药物, 应改用其他药物，如呋喃唑酮、胃内滞留型 庆大霉素缓释片等。 （我国人群中感染的Hp对甲硝唑的耐药率已达到50%-70%）。 （8） 努力

38、研究开发Hp疫苗, 让Hp感染的免疫防治变成现实。,幽门螺杆菌感染 治疗失败的对策,质子泵抑制剂,雷尼替丁枸橼 酸铋（RBC）,两种抗生素,胶体铋,阿莫西林, 克拉霉素, 四环素, 甲硝唑, 呋喃唑酮,+,pH对抗生素作用的影响,幽门螺杆菌治疗现状,单种药物根除幽门螺杆菌 疗效比较,胶体铋：30 40% 阿莫西林：15 % 四环素：5 % 甲硝唑：5 % 克拉霉素：40 50% 呋喃唑酮：30 40%,导致治疗失败的因素,病人相关的因素 依从性差 细菌耐药: 甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林 菌株：NUD PUD, CagA- CagA+ 治疗相关的因素 方案的药物组成：含克拉霉素方案疗效高 疗程：

39、欧洲7天，美国10 14天,抗生素耐药对疗效的影响,包含甲硝唑的三联疗法治疗，甲硝唑耐药菌株感 染者中的根除率比敏感菌株感染者低20% 40%。 包含克拉霉素的三联疗法治疗，克拉霉素耐药菌 株感染者中绝大多数均不能根除。,幽门螺杆菌治疗失败的对策,重复原治疗方案，但剂量和/或疗程需 作调整。 改变治疗方案。 铋剂为基础的三联疗法加上PPI组成的 四联疗法。,重复原治疗方案，调整剂量/疗程： 如果原应用的 PPI 为基础方案中所用的抗生素为克拉霉素和阿莫西林，则该方案仍可重复应 用，但克拉霉素剂量和/或疗程需作调整。如原方 案中的克拉霉素剂量为250mg bid, 可增加至500mg bid，或

40、将疗程延长至10 - 14天。,改变治疗方案： 根据药敏试验结果选择抗生素。 如原应用的方案中包含甲硝唑，应避免再次 应用，可替换成呋喃唑酮或阿莫西林。 当幽门螺杆菌对克拉霉素和甲硝唑均耐药时， 可用呋喃唑酮和阿莫西林。,铋剂三联疗法加PPI： 可在很大程度上克服甲硝唑耐药； 疗程为7天； PPI 可用H2-受体拮抗剂替代，但疗程要适 当延长。,其他影响疗效的因素,依从性差：影响疗效；导致细菌耐药 治疗前不合理用药 根除Hp治疗的疗程 功能性消化不良根除Hp的问题 消化性溃疡根除Hp治疗结束后是否需继续抗溃疡治疗 萎缩性胃炎根除Hp后应重视补充抗氧化剂 最近研究发现：Hp可定植于牙菌斑中，根除

41、治疗 后可导致再感染的发生。 仅5%13%,其他影响疗效的因素及对策（1）,提高患者治疗依从性: 治疗前应耐心向患者讲解根除Hp的重要性、治疗依从性对疗效的影响以及根除治疗可能发生的不良反应，让患者有充分的心理准备，这是提高依从性的关键。 此外，一些患者治疗前消化不良症状较严重也可影响根除Hp治疗的依从性。此时，可先行对症处理，待症状减轻后再根除Hp治疗。,其他影响疗效的因素及对策（2）,根除治疗前一些药物应用对Hp根除率的影响: 质子泵抑制剂（PPI）可显著提高胃内pH值，影响Hp在胃内生存环境, 其本身也有一定抑菌作用。因此应用PPI后可使部分Hp变成类球形。类球形Hp 代谢活动相对低下，

42、尿素酶活性下降，对抗生素的敏感性降低。如果在根除Hp前已单独应用一定时间PPI，则随之的根除Hp疗效会降低10%30%。 因此根除Hp治疗最好在停用PPI 两周后进行。,其他影响疗效的因素及对策（3）,根除Hp治疗的疗程：疗程究竟以多长合适尚有争议： 欧洲Maastricht2-2000 Hp处理共识报告推荐的一线根除Hp方案（标准剂量PPI或RBC加上阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑3种抗生素中的2种）疗程至少为一周，而美国推荐这些方案的疗程为1014天。近些年来上述一线根除Hp方案的疗效有不同程度下降（主要与Hp耐药率升高有关），因此疗程不宜短于一周。,其他影响疗效的因素及对策（4）,功能性消化

43、不良根除Hp的问题: Maastricht2-2000 Hp处理共识报告推荐对FD进行根除Hp治疗，认为这是一种合适选择，可使部分病人有长期症状改善。荟萃分析表明，FD患者根除Hp后消化不良症状消失率约为40%，比安慰剂疗效约高10%，但这一疗效与长期PPI或促动力药物治疗相仿，因而被认为具有费用-效益优势。 用相同的根除Hp方案治疗，消化性溃疡的Hp根除率比功能性消化不良（FD）约高10%-15%。因此有人提出，FD根除Hp的疗程比消化性溃疡要适当延长。,其他影响疗效的因素及对策（4）,功能性消化不良根除Hp的问题: 但就症状消失率而言，根除Hp对FD的疗效还不够高。下列FD患者根除Hp后有

44、更显著获益: 有胃癌家族史。溃疡样型FD根除Hp后症状消失率比其它类型FD高20%-30%；此外Hp阳性的溃疡样型FD易发生消化性溃疡（发生率可高达20%），根除Hp可有效预防溃疡发生。治疗前胃粘膜炎症程度重者，根除Hp后症状改善率可高达80%以上。,其他影响疗效的因素及对策（5）,消化性溃疡根除Hp治疗结束后是否需继续抗溃疡治疗： 根除治疗方案疗效高而溃疡面积又不很大时，单一抗Hp治疗12周就可使活动性溃疡有效愈合。欧洲进行的一项大样本、安慰剂作对照的研究表明，有效根除Hp治疗一周，随后用安慰剂治疗4周，可使94%的十二指肠溃疡愈合。 若根除Hp方案疗效稍低、溃疡面积较大、抗Hp治疗结束时患

45、者症状未缓解或近期有出血等并发症史，应考虑在抗Hp治疗结束后继续用抗酸分泌剂治疗2-4周。,其他影响疗效的因素及对策（6）,萎缩性胃炎根除Hp后应重视补充抗氧化剂： 鉴于发生胃粘膜萎缩时，胃酸分泌减少，胃内微环境改变而有利于内源性致癌物（亚硝基化合物）的形成，后者可进一步加重胃粘膜萎缩和肠化，形成所谓的“恶性循环”。因此在萎缩性胃炎阶段，单纯根除Hp可能不足以打破这一“恶性循环”。 抗氧化剂如维生素C、维生素E和b-胡萝卜素可抑制亚硝基化合物形成，拮抗炎症产生的氧自由基。 因此，根除Hp后，补充抗氧化剂可能对萎缩、肠化生的逆转起有益作用。,幽门螺杆菌感染的 胃肠道外表现,幽门螺杆菌感染激发免疫反应,产生促炎症因子 细胞因子 IL-1 IL-12 TNF INF PAF (血小板活化因子) PGs LT 急性反应蛋白,抗原模拟 (antigen mimicry),抗体,其它细胞 成分,幽门螺杆菌感染与心血管疾病, 缺血性心脏病 缺血脑血管疾病 功能性血管疾病 雷诺氏现象 偏头痛,幽门螺杆菌感染与免疫性疾病,过敏性紫癜 干燥综合征 自身免疫性血小板减少症,特发性慢性荨麻疹 酒渣鼻,幽门螺杆菌感染与皮肤疾病,幽门螺杆菌感染与其它疾病,缺铁性贫血 儿童生长迟缓 肝硬化血氨升高,谢谢！,