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1、美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会,中山大学附属第五医院 张红雨 2015-11,问题,为何反复讨论这件事？ NHL与病毒性肝炎的关系？ HBsAg+的BNHL患者 是否禁用美罗华？ 如何安全使用 美罗华联合化疗？,乙肝流行病学,HBV感染主要流行于亚非拉（2.8亿人口感染HBV） 全球有3.5亿慢性HBV感染者 中国约有1.7亿人为慢性HBV感染者，占全球50%左右 中国约10%即1700万人的HBV感染者为慢性乙肝病人 我国一般人群HBsAg阳性率约为9.09% 接种与未接种乙肝疫苗人群HBsAg+率为4.51% 和9.51% 我国NHL患者HBsAg阳性率2477,75-80
2、%为B细胞型,临床消化病杂志2006,18(4):196 实用癌症杂志 2001,16(2): 181,乙肝或丙肝患者增加肿瘤风险,HBV和HCV感染者的HCC危险是未感染人群的2030倍 HBV感染者Burkitt淋巴瘤危险增加 肿瘤发生率 HCC的SIR 39109例HBV感染者 2.7% 30.6 75834例HCV感染者 2.3% 22.7 2604例HBV和HCV共同感染者 3.3% 30.3,澳大利亚Amin， J Hepatol 2006,45(2):197,亚洲 N HBsAg阳性率 分型 Markovic 222 12.6% 76%BC Kuniyoshi 126 13.7%
3、 74%BC Kim 187 14.6% 松山 348 21.4% 80%BC,NHL患者HBV感染率高,HCV与NHL发病有关，HCV使NHL发病危险增加倍。 -美国国立癌症研究院，E J Cancer，2004，111：76,淋巴瘤合并HBV感染患者 化疗后的肝损害加重,免疫化疗可激活HBV,HBsAg+淋巴瘤化疗致HBV再激活率约4060%，高于其它肿瘤23倍 乙肝再激活动可在化疗后，SCT及器官移植受者中发生（436个月） 鉴别诊断:急性HBV感染(HBcAb-IgM),药物性肝损伤,VOD,紫癜,脂肪肝,肝硬化等 美罗华联合化疗发生相关的病毒感染主要为无症状隐性感染的激活,如HBV,
4、HCV，CMV,VZV等 2年内共收到HBV携带者乙肝再活动报告5例 乙肝再活动前因癌症接受化疗或受免疫抑制剂治疗 2例死亡 1例61岁男性,DLBCL接受CHOP7周期后乙肝再活动 1例29岁女性,因结缔组织病用泼尼松龙治疗2个月后出现肝衰竭,澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC）2006年第3期公报,Yeo et al. J Med Virol 2000; 62: 299-307,为什么会再激活?,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,HBV与淋巴组织有亲嗜性 淋巴瘤患者的免疫状态 化疗方案特点 激素和蒽环类药物 美罗华致B淋巴细胞缺乏,国内经验分享,北
5、京协和医院： 2例患者（1例小三阳，1例HBsAb+和HBcAb+） RCHOP治疗46周期后，出现急性肝炎，1例死亡，1例存活 哈尔滨血研所： 2002-2007年 HBV感染者28例/412（占7.6%） 其中应用美罗华治疗8例 发生肝坏死4例（为“大三阳”DLBCL患者，中位年龄40，应用RCOHP4-6周期后） 三例死亡，一例存活（ 105/拷贝/m1）,FDA Oct 9,2004 Carriers of hepatitis B should be closely monitored for clinical and laboratory signs of active HBV in
6、fection and for signs of hepatitis during and up to one year following rituximab therapy. FDA Dec18,2006 Hepatitis B reactivation Rituxan can cause the virus to become active, causing liver damage and even death.,我们的应对措施,乙肝五项 生化 查HBV-DNA 会诊 HBsAg+在治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po等 不用激素 应用干扰素和胸腺肽？,2005.1200
7、6.7。年龄1283（中位年龄48岁）,我们的初步结果,日本经验,HBV DNA(+) NHL在应用RCOHP或COHP时应先应用拉米夫定治疗46周。 可减P为1/2-1/3量 一般连续应用至R+CT或CT后三个月停药 要防止反跳 治疗DLBLC 48例，仅1例出现了肝坏死 采用阿德福韦(Adefovir)阿德福韦酯10mg/d在R+CT或CT时前24周口服 连用6个月 应用R+CT 52例 未发生HBV激活,哈尔滨血研所 2005-2007年10例化疗前4-8周应用拉米夫定100mg/D ，至治疗后三个月或更长，将HBV DNA105/拷贝/m1,提前预防用药的重要性,30 例HBsAg+接
8、受化疗前被随机分组 提前预防用药组：当HBVDNA1log，化疗前1周服用拉米夫定，直至化疗后6周及/或 WBC 4x109/L 延迟用药组：即出现再活动血清学证据后才开始治疗 延迟用药组例(53%)化疗后出现再活动，中位发病时间是化疗后16周(4-36），7例发生肝炎，1例肝衰竭 提前预防用药未发生再活动，生存时间显著延长P=0.002 接受拉米夫定治疗23例患者有3例(13%)停药后发生再活动。,Lau,2003,抗病毒治疗的药物,干扰素 嘌呤核苷衍生物 拉米夫定(1995年，14年突变发生率1660%） 阿德福韦酯(2002年） 恩替卡韦(2005年，对YMDD突变更有效） 免疫调节剂
9、胸腺肽-1 研制中治疗性疫苗 中医中药治疗,治疗共识,接受免疫化疗的HBsAg+者是HBV再激活的高危人群 HBsAg+者可慎重接受美罗华免疫化疗 HBsAg+者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗 抗病毒治疗应持续用药至化疗结束后6 8周 核苷类似物停用后可出现复发或恶化 12周时评估初始应答 24周时评估HBV DNA水平,病例介绍,刘x，男，45岁。 因右颈部淋巴结肿大1月入院 病理诊断：DLBCL CD20+，CD79a+，CD10-，Bcl-6- CD3-，CD45RO- 入院诊断：DLBCL IIIA 侵及双颈部、双腹股沟淋巴结 乙肝五项：HBsAg(+), HBeAg(+), HBcAb
10、(+),余（） HBV-DNA 1.5 X104 copys/L 血象、肝肾功能均正常,下一步治疗,1、CHOP 2、CHO 3、R-CHO 4、R-CHO+拉米夫定 5、R-CHO+干扰素 6、R-CHO+拉米夫定+干扰素,我们的选择,R-CHOP+拉米夫定 Rituximab 375mg/m2 d1 CTX 750mg/m2 d1 VCR 1.4mg/m2 d1 ADM 40mg/m2 d1 拉米夫定 100mg qd （d7 直至化疗结束后）,治疗2周期后,肿瘤评效：PR 骨髓抑制I度 肝功能损害I度 ALT 60 IU/L AST 45 IU/L HBV-DNA 1.5 X103 co
11、pys/L,下一步治疗,1、暂停R-CHO治疗, 加强保肝治疗 2、继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗 3、继续CHO治疗，加强保肝治疗,我们的选择,继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗,治疗4周期后,肿瘤评效：CR 骨髓抑制I度 肝功能损害II度 ALT 125 IU/L AST 100 IU/L HBV-DNA 1.5 X105 copys/L,再下一步治疗,1、停止化疗，保肝治疗 2、停止化疗，加用阿德福韦酯 3、继续使用R-CHO 4、暂停R-CHO 5、使用CHO,我们的选择,停止R-CHOP治疗 加用阿德福韦酯 继续保肝治疗,小结,HBsAg+ HBeAg+ HBeAg-,ALT 2ULN HBV DNA 1104-5,如何观察监测？ 监测ALT和HBV标志(HBV DNA) 前3个月每月1次；以后每3-6个月1次 肝硬化和HBeAg/HBVDNA阳性者可增加监测 HBsAg转阴；HBeAg转阴-；Anti-HBe转阳,治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po; 不用激素,NHL与病毒性肝炎的关系密切 HBsAg+BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗 如何安全使用美罗华联合化疗？,谢 谢！,