徐标 - 利尿剂的合理使用.ppt

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1、目的： 为氢氯噻嗪正名，强调小剂量合理使用利尿剂治疗利益 强调以缬沙坦氢氯噻嗪为联合的组方方式为一线选择 讲解思路： 从利尿剂分类开始，引出目前最常用于降压的是噻嗪类利尿剂中的氢氯噻嗪 阐述利尿剂的降压机制不仅是容量机制，还包括降低外周阻力 阐述噻嗪类利尿剂对高血压治疗的益处，从JNC7指南出发，以STOP-2、ALLHAT、SHEP等研究证实其降压及心脑血管保护作用 阐述利尿剂如何与其他降压药联用，从JSH2009推荐的联合方案出发，传递ARB+利尿剂的优势 讲述利尿剂长期使用的安全性 总结,利尿剂的合理使用,徐标 南京大学鼓楼医院,利尿剂的分类,利尿剂是治疗高血压的基础药物，临床上以噻嗪类

2、利尿剂为主，其中氢氯噻嗪最为常用,噻嗪类利尿剂 降低血压的机制？,噻嗪类利尿剂 初期 降压机制： 容量机制,噻嗪类利尿,抑制Na+-Cl-共同转运系统,NaCl重吸收,轻度抑制碳酸酐酶,H+分泌,H+-Na+交换,作用于远曲小管起始部,排钠利尿,细胞外液和血容量,心排出量 血压,药理学（七年制）,噻嗪类利尿剂 长期 降压机制： 降低外周血管阻力,噻嗪类利尿,血管平滑肌细胞内Na+,细胞内Ca2+,动脉血管壁钠水含量,外周血管阻力 血压,药理学（七年制）,钠钙交换机制,血管壁肿胀,血管腔狭窄,对缩血管物质亲和力 对舒血管物质敏感性,血管舒张,化学结构与二氮嗪相似，直接舒张血管,噻嗪类利尿剂 对于

3、高血压治疗有何益处？,JNC 7 指南： 噻嗪类利尿剂应作为大多数高血压患者的起始用药,Chobanian AV, et al. Hypertension 2003; 42(6): 1206-52.,噻嗪类利尿剂应作为大多数高血压患者的起始治疗药物，无论是单药或与其他药物（ACEI、ARB、BB、CCB）联合治疗,JNC 7 强制性适应症： 利尿剂：心衰、冠心病高危因素、糖尿病、预防卒中复发,Chobanian AV, et al. Hypertension 2003; 42(6): 1206-52.,噻嗪类利尿剂 vs CCB or ACEI,33,357例 高危高血压患者 （至少一种：既往

4、心梗或卒中，左室肥厚，2型糖尿病，吸烟，HDL-C0.91mmol/L）,随机入组,氨氯地平（n=9048） 氯噻酮（n=15255） 赖诺普利（n=9054）,随访直至死亡或研究结束，随访4-8年，平均4.9年,多中心、随机、双盲、活性药物对照研究，33357例患者随机接受氯噻酮12.5-25mg/d、氨氯地平2.5-10mg/d或赖诺普利10-40mg/d治疗，平均随访4.9年,ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.,累计复合心血管事件率,随访（年）,0,1,2,3,4,5,6,7,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,小剂量利尿剂较赖诺

5、普利显著降低复合心血管事件发生率10%,氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利,ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.,累计卒中发生率,随访（年）,0,1,2,3,4,5,6,7,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,小剂量利尿剂较赖诺普利显著降低卒中风险15%,氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利,ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.,小剂量噻嗪类利尿剂 较氨氯地平显著降低心衰风险38% 较赖诺普利显著降低心衰风险19%,ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.

6、,P0.001 vs 氨氯地平和赖诺普利,噻嗪类利尿剂优于CCB或ACEI,主要终点：各治疗组之间联合致死性冠心病或非致死性心梗没有差别 次要终点： 全因死亡率在各组之间无差别 氨氯地平组心力衰竭的发生率比氯噻酮组高38%(p0.001)，6年绝对风险高2.5%，6年的心衰住院/致死性心衰发生率比氯噻酮组高35%(p0.001) 赖诺普利组卒中发生率比氯噻酮组高15%(p=0.02)，联合心血管病的危险比氯噻酮组高10%(p0.001)，心力衰竭的发生率比氯噻酮组高19%(p0.001)。,研究结论：噻嗪类利尿剂在预防1个或更多主要心血管事件方面更优越而且更便宜，应该被作为降压治疗的首选。,A

7、LLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.,SHEP研究,研究目的： 评估抗高血压药物对单纯收缩期高血压患者致死性和非致死性卒中风险的降低作用 试验对象： 4736例老年高血压患者，收缩压160-219mmHg，舒张压90mmHg，年龄60岁 试验设计： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组患者随机接受氯噻酮12.5-25mg/d或安慰剂治疗，如果血压未达标，可分别加用阿替洛尔25-50mg/d或安慰剂治疗，平均随访4.5年,SHEP Group. JAMA 1991; 265(24): 3255-64.,SHEP研究：小剂量利尿剂显著降低卒中风险,

8、SHEP Group. JAMA 1991; 265(24): 3255-64.,36%,P=0.003,氯噻酮,安慰剂,SHEP研究结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较小，糖尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多,SHEP研究结果： 利尿剂组血糖水平增高0.51mmol/L，安慰剂组增高0.31mmol/L 利尿剂组糖尿病新病例无明显增加 糖尿病患者的CHD并发症和死亡率下降程度明显大于非糖尿病患者（54%比23%） SHEP研究结论： 小剂量利尿剂对糖代谢影响较小 糖尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多,利尿剂 如何与其他降压药联合？,2009 日本高血压学会指南 联合治疗应包括小剂量利

9、尿剂,Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.,血压达标通常需要2种或3种药物联合治疗，而这种联合方案应包括小剂量利尿剂,JSH 2009推荐的联合方案： 利尿剂+ARB 利尿剂+ACEI 利尿剂+CCB,ARB或ACEI CCB,利尿剂,联合用药ARBDu优于CCBDU,抑制利尿剂长期使用引起的RAS系统激活，为患者提供更多的保护作用 RAS机制和容量机制双重阻断，加强降压效果 ARB/ACEI和利尿剂的副作用可以相互抵消,加强降压效果 可抵消钙拮抗剂引起的水钠潴留，但不能抵消利尿剂的副作用,缬沙坦/氢氯噻嗪 血压控制率显著高于氨

10、氯地平/氢氯噻嗪,EVALUATE研究：多中心、双盲、平行组研究，482例2期高血压患者，经2周洗脱期后，随机服用缬沙坦160mg或氨氯地平5mg，在6周内滴定至缬沙坦/氢氯噻嗪320/25mg或氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg，并继续治疗至第10周,Lacourcire Y, et al. Blood Press Monit 2009; 14(3): 112-20.,54.3%,60 50 40 30 20 10 0,治疗10周ABP控制*率（%）,氨氯地平/HCTZ,缬沙坦/HCTZ,42.7%,*ABP控制目标：130/80mmHg,P=0.017,MARVAL-2研究： 缬沙坦/氢氯噻

11、嗪较氨氯地平更显著降低主动脉PWV,-1.8,缬沙坦氢氯噻嗪组 氨氯地平组 160mg 10mg n=66 n=65,-0.7,Ao-PWV较基线变化（m/s）,0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0,组间p=0.001,Karalliedde, et al. Hypertension 2008; 51(6):1617-23.,131例2型糖尿病伴收缩期高血压患者，随机接受复代文或氨氯地平治疗24周,利尿剂 长期应用的安全性如何？,血钾每下降1mmol/L，血糖浓度升高10mg/dL,59项临床研究进行回顾性分析（包括83个噻嗪类利尿剂治疗组），共58520例患者,血钾浓度的下降与血糖浓度

12、的升高间存在线性关系(r=-0.54，P001),Zillich AJ, et al. Hypertension 2006; 48: 219-224.,低剂量利尿剂的作用和安全性,Franse LV, et al. J Hypertens 2000; 18(8): 1149-54.,不良反应是剂量依赖性的,抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同， 12.5mg/天 HCTZ 即可使50%高血压患者血压下降,SHEP研究：小剂量噻嗪类利尿剂 对血糖水平影响极小,Savage PJ, et al. Arch Intern Med 1998;158:741-751.,对接受氯噻酮治疗的患者进行分析,SHE

13、P研究：长期应用小剂量噻嗪类利尿剂 新发糖尿病率与安慰剂相似,10 8 6 4 2 0,新发糖尿病率（%）,安慰剂,氯噻酮,7.5%,8.6%,P=0.25,Savage PJ, et al. Arch Intern Med 1998;158:741-751.,研究结果：氯噻酮组血糖水平增高0.51mmol/L，安慰剂组增高0.31mmol/L,小剂量利尿剂长期使用是安全的,观察12,550例患者6年显示：不同药物对新发糖尿病的影响,Gress TW, et al. N Engl J Med 2000; 342: 905-12.,* p0.05 vs 未用药,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,未用药,ACEI,CCB,B-阻滞剂,噻嗪类利尿剂 12.5mg,相对危险性,1,0.98,1.17,1.28*,0.91,总结,利尿剂是治疗高血压的基础药物，临床上以噻嗪类利尿剂为主，其中氢氯噻嗪最为常用 噻嗪类利尿剂初期主要通过容量机制降压，长期应用主要通过降低外周血管阻力降压 利尿剂降压疗效与CCB、ACEI相当，在预防1个多更多主要心血管事件方面更优越，应作为降压治疗的首选 小剂量利尿剂长期使用是安全的，对血钾及糖代谢影响极小 ARB+小剂量利尿剂针对高血压RAS机制和容量机制双重阻断，是临床上需要联合治疗患者理想的选择,