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1、抗惊厥药物与 神经病理性疼痛 河北医科大学第四医院疼痛康复科 刘小立,急性与慢性疼痛,急性疼痛,慢性疼痛,3 6 个月,神经病理性疼痛,慢性伤害性痛/炎症性疼痛,对疼痛刺激的适当生理反应,由神经系统原发损伤或功能障碍诱发的不适当反应,癌痛,神经病理性疼痛分类,外周神经性疼痛 疱疹感染后神经痛 糖尿病周围神经病变 三叉神经痛 创伤后神经痛 急性和慢性炎症去髓鞘性多发性根性神经病 乙醇相关多发性神经病 化疗诱发的多发性神经病 复杂区域性疼痛综合征 嵌顿性神经病（腕管综合征） HIV感觉性神经病 手术后神经痛（乳腺切除术后疼痛或胸廓部 分切除术后疼痛） 特发性感觉性神经病 肿瘤引起的神经压迫和渗出
2、营养缺乏相关的神经病 幻肢痛 放疗后神经丛疾病 根性神经病（颈椎、胸椎或腰骶椎） 毒素暴露相关的神经病,中枢神经性疼痛 脊柱硬化引起的压迫性脊髓病 HIV引起的脊髓病变 多发性硬化相关的疼痛 帕金森症相关的疼痛 缺血后脊髓病变 放射后脊髓病变 中风后疼痛 脊髓损伤创伤后疼痛 脊髓空洞症,神经性疼痛的症状,(与刺激无关症状 -病人描述) 自发性疼痛 (休息尤其夜晚加重) 持续性灼痛 间歇性刺痛 电击样、跳动样疼痛等 感觉异常(paresthesias) 皮肤上无客观原因异常感觉 感觉迟钝(dysesthisias) 在皮肤麻木区感到疼痛 (很难受),(与刺激有关,在检查期间引出) 痛觉超敏 (A
3、llodynia) 对正常无痛刺激感到疼痛 痛觉过敏 (Hyperalgesia) 对疼痛剌激反应增高或持久剧痛,神经病理性疼痛的机制 神经细胞异常的兴奋 神经细胞膜钠通道异常传导 神经元过度兴奋 动作电位阈值降低,神经病理性疼痛的病理生理,神经元和神经纤维功能异常（包括受体） 自发性兴奋 异位兴奋 兴奋性过高、兴奋阈值降低、重复兴奋 离子通道传导改变 神经纤维再生神经芽 神经元假突触串联 末梢和中枢敏化,神经病理性疼痛,神经病理性疼痛不是单一的疾病，是一 组源于神经系统功能异常的慢性疼痛 临床情况复杂，病因和病理生理各异 因此，神经病理性疼痛有时很难诊断和 非常难治疗,神经病理性疼痛的治疗,
4、神经病理性疼痛治疗目标,控制白天疼痛 缓解夜间疼痛 改善睡眠 疼痛完全消失是不切实际目标,治疗神经病理性疼痛的药物,抗惊厥药 (AEDs) 三环类抗抑郁药 (TCAs) 镇痛药: NSAIDs 类；吗啡类 镇静药 利多卡因 辣椒素 其它,大多数治疗神经病理性疼痛药物是辅助性镇痛药,其中抗癫痫药物和抗抑郁药已成为目前治疗神经性疼痛的主要药物。,惊 厥,神经元异常放电. 异位兴奋 钠通道异常传导 神经元过度兴奋 动作电位阈值降低,治疗惊厥的药物,卡马西平 Carbamazepine 丙戊酸镁 Valproate Magnesium 乙琥胺 Ethosuximide 苯妥英 Phenytoin 苯巴
5、比妥 Phenobarbital 拉莫三嗪 Lamotrigine 氨己烯酸 Vigabatrin 加巴喷丁 Gabapentin,癫痫与神经病理性疼痛的病理生理机制及其相似 抗癫痫药物用于治疗神经病理性疼痛的基础,抗惊厥药（抗癫痫药）,一组终止癫痫的药物 化学结构各异 药理作用机制不同,抗惊厥药物治疗疼痛的原则,神经病理性疼痛不是单一的疾病， 是一组疾病，病理生理机制各异 抗惊厥药物神经病理性疼痛 一个变量+另一个变量=多个变量,应用抗惊厥药物治疗疼痛是根据“试用效果”的方法 没有一种抗惊厥药物适应于所有神经病理性疼痛 不同的抗惊厥药物在相同神经病理性疼痛的病人可能产生不同的作用,4. 抗惊
6、厥药物是减轻疼痛，很少消除疼痛 5. 不同的抗惊厥药物联合应用有协同作用 6. 抗惊厥药物是综合治疗方法中的一种药 物，而非单独应用 7. 副作用的耐受有个体差异,8. 抗惊厥药物对感受伤害性疼痛通常无效 9. 抗惊厥药物常与其他镇痛药物联合应用 10. 治疗慢性疼痛有时需要长期应用抗惊厥药物 11. 给药剂量通常需要滴定 12. 疗效可能需要数周才能显现,Carbamazepine,卡马西平,主要作用机制 阻滞电压依赖性钠通道 抑制高兴奋性A-and C 纤维的自发性兴奋,卡马西平,口服生物利用度75-85% 血浆蛋白结合率75% 血浆峰值浓度在用药后4-8 hr. 40% 生物转化 有酶诱
7、导作用,卡马西平,卡马西平治疗三叉神经痛 50有效 25无效 25副作用无法耐受,治疗糖尿病神经痛有效 治疗带状疱疹后神经痛缺乏资料,卡马西平常见副作用 嗜睡（Somnolence） 头昏（Dizziness） 共济失调（Ataxia） 少见副作用 皮疹 再生障碍性贫血,应用方法 开始100 mg tid 每周增加 100 mg， tid 直至 900 mg /天 ? 最大剂量1200 mg /天,加巴喷丁 Gabapentin,加巴喷丁,1993 美国FDA批准用于抗癫痫治疗 1996 开始用于疼痛治疗 2000 在美国 80% 加巴喷丁用于疼痛治疗 2002 医疗中75%加巴喷丁用于疼痛治
8、疗 2002 FDA 批准用于带状疱疹后神经痛,加巴喷丁治疗神经病理性疼痛作用机制,加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的作用机制尚不完全清楚。 但有证据显示是通过增加GABA复合物，非NMDA受体拮抗作用以及抑制电压依赖型Ca离子通道2亚群活性三者综合作用的结果,LaBuda CJ .Ca2+ channel alpha-delta ligands: novel modulators of neurotransmissionJ Trends Pharmacol Sci, 2003 ; 28 (2), 75-82,1. 虽然加巴喷丁是GABA的结构类似物，但它不与GABA-A或GABA-B受体结合，也不
9、阻断GABA的吸收和代谢，但它可以使星形胶质细胞中GABA的释放增加,Kaneko M, J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 743 -51,2. NMDA受体复合体是一种可以介导钙离子内流的配体门控型离子通道。 起初加巴喷丁被认为是NMDA受体的拮抗剂，通过给予NMDA-氨基乙酸结合部位的激动剂D-丝氨酸，可改变加巴喷丁的抗痛觉过敏作用,Kaneko M, J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 743 -51,但是Kaneko等在神经痛鼠模型中证实加巴喷丁并不像NMDA拮抗剂那样直接作用于NMDA受体。 另外，也发现在髓鞘内注射加巴喷丁后
10、，其可以通过非NMDA受体减轻脊髓神经元机械性损伤所致的疼痛。,Kaneko M, J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 743 -51,3. 加巴喷丁的高亲和力作用位点是电压依赖型Ca离子通道2亚群。该亚群在脊髓灰质背侧角最外层细胞分布较多。,最近有研究表明在神经损伤后，脊髓灰质背侧角的Ca离子通道的2-1亚群的活性上调，而加巴喷丁通过抑制P/Q型Ca通道，减少钙离子的内流，降低了NMDA和非NMDA受体的谷氨酸利用率，从而减少了兴奋性氨基酸和兴奋性神经递质的释放,Y.P.Maneuf 2 and the mechanism of action of gabapen
11、tin in the treatment of pain.Seminars in Cell and Developmental Biology 17,2006,565-570,另外，Mixcoatl等最近研究发现加巴喷丁的止痛机制还与ATP敏感的K离子通道有关,Rowbotham et al JAMA 1998; 280:1837-1842 Filadora et al Reg Anesth Pain Med 1999; 24:170-174 Beydoun Epilepsia 1999; 40 (Suppl 1): 73-74 Rice 25:2597-2608,Gabapentin for
12、 Post Herpetic Neuralgia,Gabapentin for Diabetic Neuropathy,Backonja et al JAMA 1998; 280:1831-1836 Gorson et al J Neurol Neurosurg Psych 1999; 66:251-252 Seidl 47:109-112,Gabapentin for pain with CNS injury,A case of spinal cord injury-related pan with basline rCBF brain SPECT imaging and beneficia
13、l response to gabapentin. Ness et al Pain 1998: 78:139-143 Gabapentin for chronic pain in spinal cord injury: A case report Kapadia 29:743-751,Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropahtic pain in spinal cord injury,Levendoglu et al Selcuk University, Turkey , Spine 2004;29:743-75
14、1 The first published propsective, randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over Study on 22 paraplegic patients for 18 wk receiving titrating dose of gabapentin vs placebo and showed: Significant (p0.05) reduction of intensity and frequency of pain with improved quality of life index with
15、 Gabapentin treatment. The mean dose GBP without AE was 2235500mg (1800mg)/day,Pain conditions reported to be treated with Gabapentin,CRPS HIV neuropathy Postherpetic neuralgia Peripheral neuralgia Diabetic neuropathy pain Lupus peripheral neuropathy Postpoliomyelitis pain Chemotherapy induced neuro
16、pathy Pain with Guillain-Barre Syndrome Erythromelalgia Multiple Sclerosis dysesthesia Restless leg syndrome Central pain Painful leg and moving toes syndrome Post spinal cord injury pain Phantom limb pain Migraine Failed back syndrome Cluster headache Post throacotomy pain syndrome Chronic daily he
17、adache Post mastectomy pain syndrome SUNCT syndrome Vulvadynia Trigeminal neuralgia Interstitial cystitis pain Glossopharyngeal neuralgia Pruritis with hemodialysis Burning mouth syndrome Neuropathic orbtial pain Facial Pain Pain in Fabry Disease,加巴噴丁不與血漿蛋白結合,不影響其他抗癲癇藥物血液濃度,加巴噴丁體內不代懈,90%以上以原形經腎臟排泄,代
18、懈不受其它抗癲癇藥物的影響,加巴噴丁不誘導肝藥酶,不影響其他抗癲癇藥物代懈,已有规格： 100mg、300mg,迭力药代动力学特点,不与血浆蛋白结合 不诱导肝药酶 不在体内代谢 无药物相互作用,加巴喷丁的优点:,大多数病人效果较佳 夜晚镇静是病人的所求 非常安全和很好耐受性 与其它药物 无相互作用 从肾脏排泄，不经肝代谢， 但用于肾衰病人,其剂量需减少,2002年11月15-17日在西班牙巴塞罗那举行ICNeP医师论坛，加巴喷丁被推荐为以下疾病的一线治疗药物,国际临床组织认可,、 摘自：卒中与神经疾病2005年2月第12卷第1期 、特别提示：表中参考剂量为国外使用剂量，请考虑人种差异。,GBP
19、治疗神经痛参考剂量表,加巴喷丁推荐用法用量,迭力的适应症,是治疗多种神经病理性疼痛， 尤其是带状疱疹后遗神经痛、 糖尿病周围神经痛的首选药物。,其他用法 镇静、催眠 内脏疼痛 原因不明的疼痛 感受伤害性疼痛的综合治疗,加巴喷丁的最初副作用,嗜睡（Drowsiness） 头昏眼花（Dizziness） 可能使病人过早停用加巴喷丁,Pregabalin,普瑞巴林,国外商品名：Lyrica 国内：恩华药业正在审批中,据报道可用于 纤维肌痛症（Fibromyalgia） 红斑性肢痛病(Erythromelalgia） 各种神经病理性疼痛,Common Adverse Effects: Drowsine
20、ss (28%) Somnolence (25%) Peripheral edema (19%),小 结,神经病理性疼痛治疗药物,1.抗癫痫药 加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、 丙戊酸、氯硝基安定 2.抗抑郁剂 三环类抗抑郁剂阿米替林、阿米替林、氯丙咪嗪、 去甲丙咪嗪、丙咪嗪、帕罗西丁、文拉法辛 3.局部用药 利多卡因贴片或乳膏、辣椒素软膏,神经病理性疼痛治疗药物,4.阿片类镇痛药 曲马多、美沙酮 5.NMDA拮抗剂 氯胺酮、美沙芬 6.其他 神经妥乐平、羟考酮、辣椒素、巴氯芬、可乐定、大麻素,众多药物如何选择？,不同疼痛性质的药物选择,i.v.，静脉注射；i.m.，肌肉注射 Chronic Neuropathic Pain. Mechanisms, Diagnosis, and Treatment. Neurologist. 2005 Mar;11(2):111-122.,几种常见类型神经病理性疼痛治疗药物临床证据比较,EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1153-1169.,谢谢,