神经生物学课件chapter9.ppt

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1、第九章学习与记忆 （Learning and memory）,1.概述 2.学习和记忆的分类 3.脑内的记忆组织：记忆印迹的探索 4.记忆的分子机制,一.概述,1.学习和记忆的概念： 2.研究简史：,学习和记忆的概念,学习： 是指人和动物获得关于外界信息的过程。 记忆： 记忆是将获得的信息进行储存和读出的过程。,关于学习和记忆的研究简史,1.巴甫洛夫的条件反射为学习和记忆的研究纳入了实验神经科学的范畴。 2.Cajal认为学习过程可能产生持续性的神经细胞间连接的形态学变化，这种变化可能是记忆的神经基础。 3.Hebb提出突触传递改变理论：他设想在学习过程中有关的突触发生了某种变化，导致突触连接

2、的增强和传递效能的提高；重复持续的活动可导致神经细胞间连接的长时程变化，并可以固定下来。 4.近年来认为，学习和记忆是突触发生形态和功能改变的结果。,二.学习和记忆的分类,1.种族记忆（memory of species）：长期 进化过程中积累的信息构成出生时脑所 具有的基本构筑和连接，以及先天具有 的感觉和运动功能。 2.个体记忆（individual memory）：在 个体的生命过程中积累的信息的保存和 读出功能。,2.个体学习和记忆（individual memory and learning ）,非联合型学习 （Non-associative learning）,Non-associ

3、ative learning :在刺激和反应 之间不形成某种明确的联系形式称为非 联合型学习。包括习惯化和敏感化两类。 习惯化（habituation）：一个不具有伤害性的刺激重复作用时，神经系统对该刺激的反应逐渐减弱的现象。 敏感化（sensitization）：一个强刺激存在时，神经系统对一个弱刺激的反应可能变大的现象。,联合型学习 （associative learning）,联合型学习（associative learning）：个体能够在事件与事件之间建立起某种形式的联系，这种学习称为联合型学习。包括经典条件反射和操作条件反射。 经典条件反射（classical conditioni

4、ng）：19世纪末, Pavlov将条件刺激（铃声）与非条件刺激（肉）配对，经过多次配对后，狗学会了将铃声与肉给予联系，当听到铃声时就分泌唾液，这种对条件刺激的习得性反应称为条件反射。,associative learning,操作条件反射 （Operant conditioning）: 本世纪初，哥伦比亚大学心理系Thorndike发现并研究了这一类型的联合型学习。在操作条件反射中，动物学会将一个动作反应与一个有意义的刺激（如食物或躲避伤害）相联系。,associative learning,意义： 在条件反射中，动物学会了一种预示关系。 在操作条件反射中，动机起了很重要的 作用（只有饥饿的

5、动物才会为了食物而 按杠杆），因此操作条件反射对于动物 学会生存具有非常重要的意义。,陈述性记忆和非陈述性记忆（declarative memory and non- declarative memory ）,记忆 短期记忆 长期记忆 陈述性记忆 非陈述性记忆 联合型学习 联合型学习 非联合性学习,Declarative memory,陈述性记忆(Declarative memory)： 是对事实、事件以及他们之间的相互关 系的记忆；可以用语言来描述被记忆的内容， 这种记忆被称为陈述性记忆。如北京是中国 的首都。昨天我听了一个令人振奋的讲座等 等。 储存的部位：海马、内侧颞叶、间脑以及它 们之

6、间 形成的神经网络。,Non-declarative memory,非陈述性记忆（ Non-declarative memory ）： 非陈述性记忆又称为反射性记忆，主要包括感知觉和运动技巧、程序和规则的学习信息的记忆。可分为四种类型，即程序记忆、初始化效应、联合型学习、非联合型学习。,非陈述性记忆,1.程序性记忆（procedural memory）：日常生活中不断学习一些技巧，形成一些固定的行为习惯，如骑自行车等。 2.初始化效应（priming）：如果你曾经在某一场合无意识接受过一种刺激信息，当这一信息再次出现时，辨认的速度就会加快。 3.联合型学习形成的情绪反应和骨骼肌系统反应： 4.

7、非联合型学习形成的反射：,非陈述性记忆 程序性记忆 初始化效应 联合型学习 非联合型学习 （技巧、习惯） （感知觉） （条件反射） （习惯和敏感化） 情绪反应 肌肉反应 纹状体 新皮质 杏仁核 小脑 运动皮质 海马 海马 小脑 反射通路,工作记忆（working memory）,近年来，研究工作者提出工作记忆的概念，它是指临时性的“在线”信息感知、调运、整合、储存的一个常用术语。如骑在自行车上，要回家（现在身处何处？走哪条路线？需要多长时间？）。 特点：临时性的信息储存可以在大脑多个部位同时进行，可以是新获取的，也可以是原来储存在大脑中的长期记忆信息。,遗忘症（amnesia）,由于某些疾病和

8、脑组织损伤可以造成记忆的严重丧失，这种情形称为遗忘症。 逆行性遗忘症（retrograde amnesia）：是指对脑损伤前发生的事情的记忆丧失。 顺行性遗忘症（anterograde amnesia） ：是指对脑损伤后发生的事情不能形成新的记忆。,三.记忆的脑组织：记忆的印迹,(一)概念：记忆的物质代表或记忆所在的部位称为记忆印迹（memory trace,or engram）。 （二）Lashley的大鼠迷宫实验： （三）Hebb的细胞集合学说： （四）陈述性学习的新皮质定位： 1.猴的颞叶皮质与视觉分辨力关系实验观察： 2.人类颞叶电刺激实验 3.人颞叶大面积切除病例的行为观察 （五）间

9、脑和陈述性记忆 ：,（二）Lashley的大鼠迷宫实验,（二） Lashley的大鼠迷宫实验,1.损伤大脑皮质干扰了大鼠的学习能力。 2.大脑皮质的损毁破坏了大鼠对迷宫路线的记忆能力。 3.损伤大脑皮质的面积越大，大鼠的学习和记忆能力就越差。大脑的所有皮质区域对学习和记忆都同样重要，这就是他的著名的同等能力原理（principle of equipotentiality）。,（三）Hebb的细胞集合学说：,有机体对刺激的反应是由被这一刺激激活的所有细胞来实现的； 同时被激活的神经元称为细胞集合； 细胞集合内的神经元彼此交互联系； 刺激出现时，细胞集合内的神经元被激活并通过联系相互应答； 这一刺

10、激就以短时记忆被储存下来； 如果细胞集合内的神经元活动持续时间足够长，就会使神经元之间的联系增强，对刺激的记忆就得以巩固，记忆痕迹就会长期地被保存下来。 以后，只要该细胞集合中的部分神经元被激活，由于神经元间的强有力的相互联系将使整个细胞集合全部被激活，对刺激的回忆就被实现。,（三）Hebb的细胞集合学说：,（三） Hebb的细胞集合学说：,1.记忆印迹广泛分布于细胞集合的神经突触联系中。 2.细胞集合可由那些参与感觉和感知的同一群神经元组成。 3.细胞集合中的部分神经元被损坏并不能消除记忆。,（四）陈述性记忆的新皮层定位,1）猴的颞叶皮质与视觉分辨力关系实验观察： A.训练猴子执行视觉分辨任

11、务操作（分辨猴的脸谱）。 B.记录猴在执行视觉分辨任务时大脑皮层（颞下回）的电活动。 C.刺激执行视觉分辨任务的中枢，观察猴的行为。 D.损毁视觉分辨中枢，观察猴的行为反应，从而了解皮层的中枢与行为的关系。,（四）陈述性记忆的新皮层定位 1）猴的颞叶皮质与视觉分辨力关系实验观察：,（四）陈述性记忆的新皮层定位,1）猴的颞叶皮质与视觉分辨力实验： 实验结论： A. .猴子可以执行视觉分辨任务操作（分辨猴的脸谱）。 B. 执行视觉分辨任务的中枢位于颞下回。 C.猴的颞下回既是高级的视觉中枢区，又是一个记忆的存储区。,3.陈述性记忆的新皮层定位,2）人类颞叶电刺激实验： A.刺激躯体感觉区，患者有皮

12、肤针刺样感觉；刺激运动皮质引起肌肉的抽搐；刺激颞叶产生幻觉或过去经历的回忆。 B.切除颞叶后，原先刺激着一部位所唤起的记忆，可以被刺激其他部位所唤起。,（四）陈述性记忆的新皮层定位,3）大面积切除人类颞叶病历的行为观察： A.颞叶切除术：27岁，男性，切除双侧的内侧颞叶（包括内侧颞叶、杏仁体、海马的前2/3），癫痫发作被手术成功的缓解。 B.术后患者的智力、知觉、个性都没有受影响。 C.记忆力出现障碍。表现为部分逆行性陈述性记忆遗忘，严重的顺行性陈述性记忆遗忘，但是非陈述性记忆（程序性记忆）不受损伤。 D.短期记忆正常。,（四）陈述性记忆的新皮层定位,3）大面积切除人类颞叶病历的行为观察结论：

13、 A.颞叶与个体的智力、知觉、个性无关。 B.颞叶与久远的长期记忆无关，与非陈述性记忆的形成无关。 C.颞叶对记忆的形成，新近陈述性记忆的储存非常重要。 D.短期记忆与长期记忆，非陈述性记忆和陈述性记忆的解剖学结构、神经机制不同。,（五）间脑和陈述性记忆 ：,1.间脑中与记忆有关的结构： 丘脑前核、丘脑背内侧核、乳头体 2.人类间脑损伤病例研究： 3.Korsakoff综合症：,1.间脑中与记忆有关的结构：,2.人类间脑损伤病例研究：,1）基本情况：N.A. 男性， 21岁，被花剑刺伤右侧鼻孔，并深入左脑，CT扫描发现左侧丘脑背内侧核被损坏。 2）康复后，N.A.的认知能力正常，短时记忆正常，

14、但长期记忆力遭到破坏（严重的顺行性遗忘和部分的逆行性遗忘）。 3）结论：间脑损伤与颞叶切除出现的遗忘症状类似，提示间脑与颞叶的陈述性记忆中枢有密切的关系，是形成陈述性记忆的重要结构。,3.Korsakoff综合症：,Korsakoff综合症：是由于慢性酒精中毒造成的 硫胺素缺乏，常见丘脑背内侧核和乳头体受损， 其特点之一是严重的记忆障碍（顺行性遗忘和 部分逆行性遗忘）。此外，还伴有异常的眼动， 协调性丧失及震颤。,小结：记忆的脑组织：记忆的印迹,(一)概念：记忆的物质代表或记忆所在的部位称为记忆印迹（memory trace,or engram）。 （二）Lashley的大鼠迷宫实验： （三）

15、Hebb的细胞集合学说： （四）陈述性学习的新皮质定位： 1.猴的颞叶皮质与视觉分辨力关系实验观察： 2.人类颞叶电刺激实验 3.人颞叶大面积切除病例的行为观察 （五）间脑和陈述性记忆 ：,四.学习和记忆的突触机制,（一）海兔子学习和记忆的突触机制： 1.海兔子的学习和记忆： 1）非联合型学习和记忆： A.习惯化： B.敏感化： 2）联合型学习,（一）海兔子学习和记忆的突触机制： 1）非联合型学习和记忆： A.习惯化：,重复性的无伤害刺激 感觉神经元每次都产生动作电位 感觉神经元与运动神经元连接的终末处钙内流减少 感觉神经元与运动神经元连接的终末递质释放减少 运动神经元反应敏感性降低 缩鳃反射

16、出现习惯化,（一）海兔子学习和记忆的突触机制： 1）非联合型学习和记忆： B敏感化：,非伤害性刺激 伤害刺激 鳃区感觉神经元 尾部感觉神经元 中间神经元 感觉神经元释放的递质增多 运动神经元反应敏感性升高 缩鳃反射出现敏感化,中间神经元释放5-HT 感觉神经元终末质膜上的5-HT受体 终末内的cAMP升高 激活PKA 钾离子通道蛋白被磷酸化 钾离子通道关闭 AP的时程延长 感觉神经末梢释放的递质增多 钙内流增加,（一）海兔子学习和记忆的突触机制： 2）联合型学习和记忆：,将对喷水管的轻微刺激（CS，轻到不能引起缩鳃反射）与对尾部的电刺激（US）反复配对（之间间隔0.5秒）给予，既可形成条件反射

17、。 由于感觉神经元终末钙离子的内流（CS），与5-HT引起的cAMP-ase活化升高在时间上重合，将产生大量的cAMP，激活大量PKA，钾离子通道被磷酸化，AP时程延长，递质释放增多，从而产生记忆。,小结：（一）海兔子学习和记忆的突触机制：,1.学习和记忆是突触 修饰的结果。 2.突触活动的修饰可由神经活动转化为细胞内第二信使而触发。 3.记忆可以是现有突触蛋白变化的结果，,（二）脊椎动物学习和记忆的突触机制,1.大鼠小脑皮质的突触可塑性 2.海马和新皮质的突触可塑性 A.海马CA1区的长时程增强 B.海马CA1区的长时程增强机制 C.海马CA1区的长时程抑制及其机制 D.LTP、LTD与记忆

18、,1.大鼠小脑皮质的突触可塑性,1.大鼠小脑皮质的突触可塑性,A.长时程抑制（long-term depression, LTD）： 东京大学的Ito给予平行纤维单个脉冲刺激或平行纤维和攀登纤维配对刺激时发现，当给予配对刺激后，再给予平行纤维施加单脉冲刺激时，引起浦肯野氏细胞的兴奋性突触后电位减小，这种变化可持续1小时以上。配对刺激之后，单脉冲刺激平行纤维在浦肯野氏细胞的兴奋性突触后电位减小的现象称为LTD。,1.大鼠小脑皮质的突触可塑性,B. LTD形成的机制： 平行纤维末梢释放谷氨酸，浦肯野氏细胞膜上存在NMPA(使君子酸)受体失敏，使钠内流减少，EPSP时程变短。 攀登纤维末梢释放谷氨酸

19、，与此末梢形成的突触后膜上具有的NMDA受体激活，钙离子内流，浦肯野氏细胞内钙离子含量增高。 浦肯野氏细胞膜上存在谷氨酸代谢型G-磷脂酶C偶联受体，磷脂酶C激活第二信使二脂酰甘油酯（DAG），DAG活化蛋白激酶C。,2.海马和新皮质的突触可塑性,2.海马和新皮质的突触可塑性,2.海马和新皮质的突触可塑性,长时程增强 （long-term potentiation, LTP）,在海马的脑片上给Schaffer侧支单个的脉 冲刺激，在CA1神经元上可记录到兴奋性 突触后电位；然后给Schaffer侧支强直刺 激（50-100个100HZ的电脉冲），在用单 个脉冲刺激时，引起的兴奋性突触后电位 比强

20、直刺激前大的多。这种增强现象可持 续数小时或几天。这种增强的现象称为长时程 增强（long-term potentiation, LTP）.,LTP形成的机制,Schaffer侧支的末梢释放谷氨酸，CA1细胞的突触后膜上具有AMPA和NMDA受体 。 单个脉冲刺激释放的递质只能激活AMPA受体，产生较小的EPSP； 强直刺激时， Schaffer侧支末梢释放较多的递质，即可激活AMPA，又可激活NMDA受体； NMDA受体激活后钙离子大量流入CA1 内，钙离子激活PKC和钙-钙调素依赖性的蛋白激酶II； 通过磷酸化使AMPA受体的效能增高； 通过突触前修饰使Schaffer侧支的末梢释放更多递

21、质。,LTP/LTD与记忆,1.英国爱丁堡大学心理学家Morris的水迷宫实验（将NMDA受体拮抗剂注入海马，在海马处记录不到LTP，同时小鼠记不住水迷宫中隐藏的平台位置）。 2.利用基因工程技术，将NMDA受体的一个亚基的基因剔除，这种被剔除基因的小鼠海马区引导不出LTP，同时小鼠记不住水迷宫中隐藏的平台位置；通过转基因技术，使小鼠的海马过量表达NMDA受体时，则海马处更容易诱导LTP，小鼠的记忆力变的更好，并且可以遗传。,LTP 与记忆的关系,E-LTP(Early LTP ): 如果强直刺激只有1-2串，诱导 出的LTP只能维持1-2小时之内，这种LTP称为早期 LTP 。这种E-LTP

22、只能诱导PKC活化，使AMPA受体 磷酸化，通过突触前修饰释放更多的递质来实现。与 短时记忆的形成有关。 L-LTP（Late-LTP）:如果给予4串或更多的强直刺激， 诱导出的LTP能够维持在24小时甚至更长，这种LTP 称为晚期LTP（L-LTP）。 L-LTP的诱导需要启动细 胞核内的基因转录，从而启动新的突触蛋白（调节因 子、受体、离子通道等）的合成。与长期记忆的形成 有关。,金鱼的条件逃避反射,生活环境对大鼠海马皮质锥体细胞树突棘及学习记忆能力的影响,1.生活在复杂环境中长大的大鼠，树突棘数量多，学习、记忆能力强。 2.生活在简单环境中长大的大鼠，树突棘数量少，学习、记忆能力弱。 3

23、.实验提示：复杂的生活环境促进树突棘的形成，树突棘的多寡，与神经微回路形成的数量成正比，神经微回路的数量与学习、记忆能力成正相关。,小结,1.记忆可分为陈述性和非陈述性两种，陈述性记忆是有意识的回忆，而非陈述性记忆则是无意识的操作。 2.陈述性 和非陈述性记忆是有不同的脑结构支持。 3.无论是陈述性记忆还是非陈述性记忆，记忆的痕迹都储存与神经通路的可塑性变化之中。 4.无论是低等动物还是高等动物，不同类型的记忆有着类似的突触和分子机制,小结,学习和记忆均发生在突触。事件的第一步表现为电活动，然后表征为细胞内的第二信使分子，继而表现为突触蛋白质的修饰。 若是轻微的刺激，仅能诱发现有的突触蛋白的修饰，产生E-LTP，形成短时记忆。 若是强大的刺激，可诱发基因启动，合成新的突触蛋白，产生L-LTP，形成长期记忆。,小结,突触结构的改变涉及新蛋白的合成、新 微回路的装配、原有神经回路的拆除， 这些情形与早期脑的发育过程中的许多 机制类似。 钙离子参与不同类型的学习和记忆，它 具有将电活动与脑内的学习记忆过程偶联起来 的特殊作用。,