糖尿病强化治疗的理念与临床实践.ppt

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1、糖尿病强化治疗的理念与临床实践,降糖治疗中的共识与困惑,共识： 长期高血糖、血糖波动是糖尿病并发症的主要原因 保持血糖正常与稳定是防止糖尿病并发症的主要目标 高血糖、低血糖与心血管事件密切相关 困惑 降糖的个体化 降糖的手段和时机(糖尿病分期治疗与不同靶目标） 降糖的目标值 降糖的性价比,糖尿病的治疗目标,安全 有效 持久 合理,糖尿病的治疗策略,稳定 联合治疗 综合治疗 个体化,2型糖尿病病理生理治疗,治疗核心-保护B细胞功能 基本原则：早期平稳控糖 避免低血糖 减少体重增加 防治心血管并发症,2型糖尿病的核心病理生理及结局,大微血管并发症,肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少 脂解增加,细胞功

2、能障碍,高血糖/IGT HDL, 小而致密LDL 高血压 内皮功能障碍/ 微蛋白尿 低纤维蛋白溶解状态 炎症,McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713718. Leiter LA Diabet Med 2005;22:963 2008 ADA Banting Lecture DeFronzo,细胞质量减少,胰岛素分泌减少,胰岛素原处理减退,胰岛素抵抗,糖尿病强化治疗的概念,强化认识：预防与治疗 强化控糖：药物剂量与种类 强化治疗：早期、中期、晚期、末期 胰岛素强化：个人、医院，门诊、病房,为什么强化何时强化,Why: 结果

3、与结局 蚊子与老虎 个体化差异 短痛与长痛 利益与效益 When: 胰岛素分泌异常 胰岛素功能衰竭,常见的胰岛素合成分泌特性,胰岛素合成缺陷 胰岛素存储、释放缺陷 胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌延迟 胰岛素作用缺陷：受体前、受体后、传导 胰岛素分泌影响因素：拮抗激素、炎症、应激、神经、免疫,2型DM的早期胰岛素治疗,血糖代谢异常风险呈连续性,到DM诊断的时间,-10,-5,0,5,10,15,眼、肾、神经系统并发症,？NASH , ED, 认知功能下降等,冠心病、脑血管病、下肢血管病变,血糖高,IFG&/IGT,2型DM,血糖代谢异常,空腹血糖和冠心病,Lancet 2010; 2215,年龄，吸

4、烟状态，BMI，收缩压调整后的HR,50g血糖后2小时 vs. 冠心病死亡,Brunner EJ, et al. Diabetes Care. 2006; 29:26-31.,住院早期血糖的良好控制能够改善患者的早期及远期预后,胰岛素治疗的利与弊,胰岛素治疗的必需性：控糖与能量的合成代谢 胰岛素作用的多重性：脂肪、蛋白与碳水化合物 胰岛素治疗的危险性：低血糖、血管增殖、细胞增殖、体重增加 有理有节，胸有成竹,Why do beta cells fail?,Boden G.Shulman GI.Eur J Clin Invest.2002;32:14-23 Finegood DT.Topp B.

5、Diabetes Obes Metab.2001 Butier PC et al.Endocrine Review.2008,持续性的血糖和FFA升高可导致胰岛素抵抗和损伤 -cell 功能 这种损伤作用是由于氧化应激和内质网应激及炎症与淀粉样变所致. 胰岛素的应用可降低血糖和游离脂肪酸而起到保护作用,Long term CSII (30 months) reduces inflammatory markers,Noh YH et ai DMRR 2008,亚洲糖尿病患者人群中表型和基因型的异质性,Chan JC 和 Kong APS，Textbook of Diabetes 2010,比值比

6、 (95% CI),Ng MCY等人，JCEM 2010,Implication of Genetic Variants Near TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, and FTO in Type 2 Diabetes and Obesity in 6,719 Asians Ng MCY等人，JCEM 2010,Implication of Genetic Variants Near NEGR1, SEC168, TMEM18, ETVSIDGKG, GNPDA2, LIN7CIBDNF, MTCH2, BCDIN3DIFAIM

7、2, SH2B1, FTO, MC4R, and KCTD15 with Obesity and Type 2 Diabetes in 7705 Chinese,日本110例瘦体形II型糖尿病患者中应用强化胰岛素治疗方案使微血管病变并发症减少70%,Ohkubo Y 等人，DRCP 1995,(月),糖尿病 & 癌症风险,荟萃研究，20052007,胰腺癌(Huxley, Br J Cancer, 2005) N=36,大肠癌 (Larsson, J Natl Can Inst 2005); N=15,膀胱癌 (Larsson, Diabetologia 2006); N=16,前列腺癌(Ka

8、sper, Cancer Epi 2006); N=19,乳腺癌(Larsson, Int J can, 2007); N=20,子宫内膜癌 (Friberg, Diabetologia 2007); N=16,控制血糖，肿瘤和胰岛素抵抗,肿瘤的风险比,So WY 等人，DMRR 2008 Yang XL等人，Diabetes 2010,肥胖,糖尿病,肿瘤,肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响,高胰岛素血症 高糖血症 高脂血症,营养 IGF-1 瘦素 脂联素 细胞因子 炎症趋化因子糖尿病？,Physical inactivity Dietary Risk Factors,Insulin resist

9、ance Hyperinsulinemia,Diabetes,Cancer,Obesity,IGFs IGFBPs,?,?,?,Hyperglycemia,Death,Co-morbidity Infection CKD/ESRD CHD/CHF,Delayed Screening,Cancer Treatment,F.Brancati. Johns Hopkins University.with permission,Conceptual Framework For Obesity,Diabetes, Cancer,and Mortality,糖尿病的治疗选择,- 糖尿病的综合治疗 一般治疗

10、 强化治疗 单一口服药 口服药联合 口服药-胰岛素联合 胰岛素(MDI; CSII) 超强化治疗 除严格控制血糖外 还要严格控制血压、血脂、血黏度、高血凝状态等,Foxo1在糖代谢异常与肝脂肪沉积 共同发病机制中的基础与临床研究,人体选择性肝脏胰岛素抵抗,胰岛素抵抗/ 代谢综合症 肥胖（中心性） 胰岛素抵抗/ II型糖尿病 血脂异常 脂肪肝 高血压 多囊卵巢综合征（PCOS） 黑棘皮病 低脂联素 低水平性激素结合球蛋白 （SHBG）,Institute of Metabolic Science,研究背景（一）,现状！ 多因素 多系统,何时启动 中间环节 因果关系 转归结局,困惑？,研究背景（二

11、）,FoxO1主要功能是作为PI3K/Akt，在胰岛素信号传导中起着负调节作用。 此外，Foxo1蛋白在胚胎发育、细胞周期调控、糖脂代谢和免疫调节等多种生物学过程中起调节作用 近年研究证实Foxo1在糖脂代谢紊乱中起重要作用,尤其对于肝脏代谢的调节起关键作用。,Forkhead box O1 (Foxo1),胰岛素分泌,糖代谢,脂代谢,PEPCK G6Pase,IRS,ApoC3 MTP SREBP,Foxo1对代谢的影响及其作用机制,Insulin,IRE,Phosp,代谢综合征,慢性炎性,研究内容,1,Fox O1与糖代谢,2,Fox O1与肝脂肪沉积,Fox O1与炎症,3,贝特类干预F

12、ox O1作用,4,5,Fox O1与NAFLD,Fox O1上调对糖代谢的影响,生理状态下： 禁食(CE)和进食(FH)条件下肝细胞FoxO1表达,Shen Qu and Dong HH. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434,A, Fasting blood glucose levels. B, Fasting plasma insulin levels. C, Blood glucose profiles during GTT. D, AUC of blood glucose profiles during GT

13、T.,FoxO1过表达对小鼠糖代谢的损伤,Qu Shen, Henry Dong et al. Endocrinology 2006, 147(12):56415652,FoxO1过表达对肝脏糖异生的促进作用,肝脏糖异生相关激酶mRNA A: G6Pase B: PEPCK C: Foxo1 D. Hepatic nuclear proteins of FoxO1, anti-GK,Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. E

14、ndocrinology. 2006;147(12):5641-5652.,Fox O1下调对糖代谢的影响,Fox O1基因沉默对糖代谢的影响,Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.,Foxo1-256对db/db小鼠糖代谢的改善作用,Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is

15、Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.,Foxo1-256对db/db小鼠糖异生相关激酶的影响,Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.,研究内容,1,Fox O1与糖代谢,2,Fox O1与肝脂肪沉积,Fox O1

16、与炎症,3,贝特类干预Fox O1作用,4,5,Fox O1与NAFLD,2,Fox O1过表达对小鼠肝脏脂代谢的影响,Endocrinology 2006, 147(12):56415652 Qu et al. FoxO1 in Hepatic Metabolism,Endocrinology 2006, 147(12):56415652 Qu et al. FoxO1 in Hepatic Metabolism,Fox O1过表达对肝脏脂代谢相关基因mRNA表达的影响,Fox O1转基因小鼠肝内脂肪沉积效应,Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Bo

17、x O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.,小结,Fox O1过度表达导致肝脏糖异生增加，肝糖元合成减少和肝脏脂肪沉积的加重。 相反，Fox O1基因沉默，导致肝脏糖异生减少，胰岛素敏感性提高，糖代谢能力增强。 肝脏FoxO1的过度表达上调了PGC-1、脂肪酸合酶、乙酰辅酶A羧化酶，增加了肝细胞内甘油三酯的合成，抑制了肝脏脂肪的分解。,研究内容,1,2,Fox O1与肝脂肪沉积,Fox O1与炎症,3,贝特类干预Fox O1作用,4

18、,5,Fox O1与NAFLD,1,Fox O1与糖代谢,不同处理组小鼠Fox O1、IL-1表达,Su DM, Qu Shen, Henry DH,et al. Diabetes 2009;58 (11):2624-33.,LPS处理,软脂酸盐处理,db/db小鼠,Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al. Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes 2009;58 (11):2624-33.,LPS/软脂酸盐对胰岛素/F

19、ox O1磷酸化的影响,Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al. Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes 2009;58 (11):2624-33.,Fox O1结合IL-1启动子中的IRE,Fox O1协同NF-B p50亚单位刺激诱导Il-1生成,Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al. Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytok

20、ine IL-1 production in Machrophages Diabetes 2009;58 (11):2624-33.,小 结,Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al. Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes 2009;58 (11):2624-33.,研究内容,1,Fox O1与糖代谢,2,Fox O1与肝脂肪沉积,Fox O1与炎症,3,贝特类干预Fox O1作用,4,5,Fox O1与NAFLD,4

21、,贝特类干预Fox O1作用,非诺贝特对高果糖饮食大鼠脂代谢的调节作用,Shen Qu and Dong HH. PPAR- Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434,Shen Qu and Dong HH. PPAR- Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1. Am. J. Physiol.

22、 Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434,非诺贝特对高果糖饮食大鼠肝脏脂肪含量的影响,Shen Qu and Dong HH. PPAR- Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434,非诺贝特拮抗Fox O1的促Apoc3表达作用,Shen Qu and Dong HH. PPAR- Mediates the Hypolipidemic Actio

23、n of Fibrates by Antagonizing Foxo1. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434,非诺贝特拮抗Fox O1与ApoC3启动子结合,小结,高果糖饮食诱导肝脏FoxO1高表达并促进了FoxO1与ApoC3启动子的特异性结合，诱导载脂蛋白ApoC3合成增加，促进甘油三酯的合成，最终导致肝脏脂肪沉积。 传统降脂药非诺贝特能够通过结合并激活PPAR-，进而拮抗FoxO1诱导载脂蛋白ApoC3合成的作用，抑制肝脏中甘油三酯的生成。 FoxO1是非诺贝特调节肝脏脂代谢的重要作用靶点。,研究内容,1,Fo

24、x O1与糖代谢,2,Fox O1与肝脂肪沉积,Fox O1与炎症,3,贝特类干预Fox O1作用,4,5,Fox O1与NAFLD,Foxo1与非酒精脂肪肝的临床研究,Luca研究证实在NAFLD患者存在肝脏胰岛素抵抗，且Foxo1的表达明显增多、蛋白活性增强，不易被磷酸化失活。 Foxo1mRNA水平随肝脏病理改变严重程度而有显著差异，脂肪性肝炎患者的表达较之肝脂肪沉积患者高3.7倍，比正常患者高6.3倍。 Foxo1蛋白水平表达在NAFLD和NASH患者较之正常人高，而在正常肝脏可以被磷酸化失活，在NASH患者却无法磷酸化且一直保持活性状态。,Luca Valenti, Raffaela

25、 Rametta, Paola Dongiovanni, et al. Increased Expression and Activity of the Transcription Factor FOXO1 in Nonalcoholic Steatohepatitis. Diabetes,2008, 57:13551362.,Qing Liu, Wenjun Li, Shengguang Chen, Shen Qu (Correspondant). Diabetes Research and Clinical Practice.（Accepted）,NAFLD,NAFLD+ T2DM+HL,

26、NAFLD+T2DM,NAFLD+HL,NAFLD,Hepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance: A clinical sub-entity? Probably on therapy approach as well,Qing Liu, Wenjun Li, Shengguang Chen, Shen Qu (Correspondant). Hepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance: A clinical sub-entity? Pr

27、obably on therapy approach as well. Diabetes Research and Clinical Practice. （Accepted）,Qing Liu, Stig Bengmard, Shen Qu(Correspondant). The role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disese (NAFLD). Lipids in Health and Disease 2010, 9:42,合并T2DM和/或高脂血症的NAFLD患者较单纯的

28、NAFLD患者，有更为严重的脂代谢紊乱、肝脏损害、胰岛素分泌能力下降和胰岛素抵抗的发生。 据此提出了肝脏选择性胰岛素抵抗的概念： 肝脏脂肪沉积是高胰岛素血症在肝脏的表现形式； 胰岛素抵抗是肝脂肪沉积和糖代谢异常的失代偿阶段。,Qing Liu, Stig Bengmard, Shen Qu(Correspondant). The role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disese (NAFLD). Lipids in Health and Disease 2010, 9:42,

29、NAFLD 的发生是Fox O1过度表达导致高胰 岛素血症，SREBP-1c敏感性提高，促进了FFA和TG的合成增加。（高胰岛素血症期） 继而胰岛素失去了调控 Fox o1核转位的能力，不能维持血糖稳态，导致T2DM的发生。（胰岛素抵抗及糖耐量异常期）,本项目聚焦核转录因子FoxO1，发现它能够把糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及其导致的多重靶器官损害有机联系在一起。以FoxO1为作用靶点，能够改变糖脂代谢紊乱的发生、发展进程和多项代谢紊乱。 本项目提出的研究立论和研究内容目前在国内外均未见报道。 该课题具有完全自主创新性, 对防治糖脂代谢紊乱及其导致的多重靶器官损害具有重要理论意义和指导新药开发的实

30、际价值。,科学意义,项目创新,建立了相关糖耐量异常和肝脂肪沉积的动物模型,较好的复制了人类疾病模型。 在肝脂肪沉积模型上，首次探讨了PPAR-以Fox O1为作用靶点干预肝脏脂肪代谢的机制。 发现Fox O1导致吞噬细胞炎性反应和炎性因子，加剧胰岛素抵抗的发生。 提出选择性肝胰岛素抵抗，认为高胰岛素血症是脂肪肝的病因，胰岛素抵抗是脂肪肝患者糖代谢异常的发病机制。,我们是国际上最早开始研究Fox o1对糖脂代谢影响的团队，并逐步深入到对其作用机制及与炎症关系的深入研究。,项目成果,课题负责人 Cochrane-Weber Committee foundation of Pittsburgh （2

31、007-2008） 2009 国家自然基金面上项目 （30971126 ） 2010 国家自然基金面上项目 (81070238) 2010 上海市教委科研创新重点项目 (11ZZ33) 2010年上海市浦江人才计划 (PJ1408400) 第二申请人及主要研究者 美国Juvenile Diabetes Research Foundation 主要研究者（2005-2008） 美国NIH-NIDDK R01 DK066301-01A1 主要研究者（2006-2011）,项目成果,共发表论文16篇 SCI论文10篇 国际专业会议（ADA, IDF)发言3篇. 国际期刊摘要16篇。 总影响因子（IF）达56分。,项目成果,IF=56,谢谢,