糖尿病的口服药物.ppt

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1、糖尿病的口服药物,柏淑春 2016年3月1日,内 容,糖尿病理想的口服药物,减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于 单药治疗 联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程,糖尿病治疗药物学上的里程碑,每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点 选用药物时，需注意患者的特点 、年龄及其他健康状况如肾病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。 单药还是联合 多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。 口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与

2、1种口服降糖药物联合治疗。 对于基础血糖很高的患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。 ADA/EASD共识推荐：生活方式干预与二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。,选用药物原则,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,胰岛素促泌剂的作用机理,KATP通道的平面结构,Proks R et al. Diabetes 51(s1)s368,2002,胰岛素促泌剂的使用特点,促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,磺胺类药物的发现历程 历

3、史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,Joslin糖尿病学第14版,第一代磺脲的问世,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM 第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,第二代磺脲的改进,Joslin糖尿病学第14版,磺脲的特点与缺陷,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺脲类药物药代动力学,磺脲类药物的失效,

4、协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,磺脲类的适应症,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 用药频率： 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。 老年人慎用，个体差异较大。 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 少数

5、血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,磺脲类禁忌症,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,格列奈类的作用机制和特点,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强； 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌； 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小； 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。

6、 不影响心脏缺血预适应； 对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用；,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,格列奈类与二代磺脲比较,格列奈类的适应症,瑞格列奈药代动力学,瑞格列奈改善早相优于磺脲类,过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210,那格列奈的药代动力学特点,那格列奈更快改善早相胰岛素分泌,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,小 结,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,双胍类药物作用机制,American D

7、iabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,双胍类适应症,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,二甲双胍的使用特点,

8、降糖作用明显，存在剂量效应关系； 最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道； 即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性； 治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50； 不增加体重； 具有调脂、抗凝作用； 可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）； 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳

9、酸性酸中毒（罕见） -可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.20

10、07;41:723,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮类（ TZD ）的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )， PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR，其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子

11、。 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,罗格列酮退出市场，留下的TZD只有吡格列酮,潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,http:/www.nejm.org,噻唑烷二酮类的应用,特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。 剂量

12、：1545mg，每天1-2次 ，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,Rosiglitazone package insert,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,治疗时需监测肝功能,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖； 阿卡波糖主

13、要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程； 伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂的使用,种类 阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（维奥） 特点 以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。 应用： 基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。 用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。 1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学 达峰时间

14、：1-1.5小时 半衰期：2.7 -9.6小时 片剂量： 阿卡波糖：50mg； 伏格列波糖：0.2mg,-糖苷酶抑制剂适应证,2型糖尿病餐后高血糖： 空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证 IGT治疗： 循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。 与其它口服降糖药或胰岛素合用： 治疗空腹、餐后血糖均升高的患者,-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药

15、 从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者慎用 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶

16、抑制剂,DPP-4抑制剂,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,肠

17、促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出 在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker

18、 DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,以肠促胰岛激素为基础的治疗： 作用机制,Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Di

19、ab Rep 2003;3:365372.,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPP-4,GLP-1无活性产物,DPP-4抑制剂,目前常见： Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,互动问题,糖尿病治疗药物的作用点不包括 A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性,互动问题,吡格列酮的作用主要是 A 增加细胞对胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C

20、减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏,互动问题,阿卡波糖的作用主要是 A 增加胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏,互动问题,二甲双胍的作用不包括 A 抑制蛋白质转化为糖 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加细胞对胰岛素的敏感性,选药注意事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应

21、首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,口服药物的联合应用,口服药的低血糖危害,2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1 严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4 即使是无症状的低血糖也对患者有危害5 老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高6,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4

22、th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger S

23、oc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 6. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,各类降糖药物安全性比较,当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险,1Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:385411. 2Carver C. Diabetes Educ 2006;32:910917. 3Krentz A, et al. Drugs 2008;68:21312162. 4Bosi E, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008;82:S102S107.,Thank You !,