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1、1,PHARMACOLOGY,药理学,2,药 理 学 总 论 General Principles of pharmacology,药理教研室：魏毅,3,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,药理学基本内容,4,Pharmacokinetics,药物代谢动力学,第二章,5,第 一 节 跨膜转运,Movement across cellular barriers,6,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,药物通过细胞膜的主要方式,细胞膜,细胞膜,7,药物主要跨膜方式是自由扩散 多数药物是弱酸性或弱碱性 离子极性高，亲水，不溶于脂，很难通过细胞膜,离子障（Ion trapping）,8
2、,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型),9,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法降低血药浓度？,?,pH对药物排泄的影响,10,第 二 节 药物的体内过程,Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,11,1吸收 (Absorption),从给药部位进入全身循环,12,给药途径,口服给药 (Oral ingestion) 吸入 (Inhalation) 经皮给药 (Transdermal) 舌下给药（sublingual） 肌肉注射和
3、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection),13,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First-pass eliminaiton),14,2. 分布 (Distribution),药物从血液循环到达机体各个部位的过程,15,药物与血浆蛋白结合 局部器官血流量 组织细胞结合 pH 和药物离解度 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障,药物分布的影响因素,16,Bound drug,结合型药物和游离型药物,受体,Free drug,血浆蛋白结合率,17,可逆性和可饱和性 非特异性和竞争性
4、 结合型药物不能通过细胞膜,药物与血浆蛋白结合的特点,18,Bound drug,血浆蛋白浓度变化和血药浓度的关系,受体,受体,Free drug,A,B,19,同时服用两个高蛋白结合率的药物临床有可能会出现什么情况,?,20,3. 代谢（Metabolism） 转化（Transformation）,主要在肝脏，代谢的结果有3种 使药物极性增强 具有药理活性（前药；pro-drug ） 产生毒性 两个时相反应,21,肝药酶,细胞色素P450 （ Cytochrome P450 ，CYP450 ）,RH2+NADPH2+O2 RHOH+H2O+NADP,22,CYP1A1/2,CYP1B1,CY
5、P2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,肝药酶代谢药物的比例,23,肝药酶的特点,1. 专一性低 2. 活性可受药物影响 3.个体差异性,24,药酶诱导 (Induction) 苯巴比妥（自身诱导）,药酶抑制 (Inhibition) 西米替丁,药物对肝药酶的影响,药物代谢相互作用的临床示例,依曲康唑200mg/d与非洛地平5 mg/d合用4天后，引致血压过度降低，心动过速。, 依曲康唑抑制CPY3A4（酶抑作用） 非洛地平主要被CPY3A4代谢,26,肝药酶个体差异性,强代谢型(extensive metabolizer,
6、 EM) 慢代谢型(poor metabolizer, PM) 超快代谢型(ultra-rapid metabolizer),白种人:5-10% 黄种人:1-2%,进化角度分析出现慢代谢型的原因,27,4. 排泄 (Excretion),肾脏（主要） 消化道（胆汁） 肺、皮肤、乳汁等,途径,28,滤过,分泌,重吸收,药物在肾脏中排泄的示意图,29,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,Bile duct,胆汁排泄 与 肝肠循环,30,阻断肝肠到循环可以增加还是减少药物的血药浓度,?,考来烯胺（colestyramine）解救强心苷中毒,31,药动学模式图,
7、胃肠道,肝脏,心脏,靶器官,肝脏,肾脏,其它,32,房 室 模 型,为假设空间，与解剖或生理功能无关 按动力学特点分若干房室，转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统，开放性一室模型和开放性二室模型为常见,33,第 四 节 药物消除动力学,Elimination kinetics,34,消除包括药物代谢和排泄,一级动力学消除（恒比消除） 指血浆药物消除速度与血药浓度成正比,乙醇 阿司匹林 苯妥英,零级动力学消除 （恒量消除）,35,第 五 节 体内药物的药量-时间关系,Relation between drug concertration and time,36
8、,时间（小时）,血浆浓度（mg/L）,药-时曲线模式图,37,指数衰减曲线,Slope(斜率) = -Ke/2.303,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,38,第 六 节 药代动力学重要参数,Important concept,39,一、半衰期（T1/2）,血浆药物浓度下降一半所需的时间 T1/2=0.693/Ke（Ke为消除速率常数） 一个药物的半衰期是固定的,给药剂量 初始浓度 肝肾功能,40,半衰期的临床应用,通常一个给药间隔是一个半衰期 半衰期短毒性小的药物可加大剂量延长给药间隔 一次给药5个半衰期后药物基本消除,41,多次用药的稳态血浆浓度,恒时恒量给药 个半衰期后可达稳态血药
9、浓度,稳态浓度（steady-state concentration，Css）,42,多次给药时的稳态血浆浓度,C,T（ t2/1）,1,2,3,4,5,6,Css.max,Css.min,Css,43,平均稳态血药浓度,不是稳态时Css.max和Cssmin 的算术平均值，而是两次给药间隔内的AUC除以给药间隔时间,44,平均稳态血药浓度,C,T（ t2/1）,1,2,3,4,5,6,Css.max,Css.min,45,波动度,峰浓度和谷浓度之间的距离 2（Css.max- Cssmin ）/ Css.max+ Cssmin,?,如何减少波动度,46,三、表观分布容积 (Apparent
10、volume of distribution，Vd ),70kg 46L,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,47,Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L,反映药物在体内的分布 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织,体内药物总量/血浆药物浓度,48,相对生物利用度,四、生物利用度(Bioavailability),（2）吸收速度,（1）吸收多少,比较 Tmax,绝对生物利用度,49,图2-13 比较A、B和C的生物利用度,?,生物利用度低的是哪一个 A与C哪一个吸收得快,50,三个药厂生产的地高辛,51,第 七 节 药物剂量的设计和优化,52,负荷剂量 loading dose,首剂加倍是有效、安全、快速的给药方法,53,连续恒速给药时的时量曲线,C,T（ t2/1）,MTC,MEC,A,B,C,1,2,3,4,5,6,A、B恒量给药；C负荷剂量给药,54,缩短给药时间（恒量给药）会增加血药浓度吗？,?,55,24h吸烟者血浆中烟碱浓度的变化,