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1、血栓形成及抗凝治疗,山西医学科学院山西大医院 血管外科 杨涛,血栓 Thrombosis,在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集形成固体质块的过程，在这个过程中所形成的固体质块称为血栓。,何为血栓？,血管内皮细胞损伤 血流缓慢，血液瘀滞 血液高凝状态,血栓形成的条件和机制,内皮细胞的损伤或功能异常是血栓形成的重要原因,血栓是如何形成的？,正常内皮细胞有强烈抑血栓作用,5,血栓的形成 血管收缩,6,血栓的形成 血小板粘附与聚集,7,血栓的形成凝血系统激活,8,血栓的形成红细胞参与血栓延展,血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程。它可通过内源性或外源性途
2、径启动，引起一系列凝血因子依次激活（X、II、I）， 使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。,外源性凝血,（负电异物表面）,a,a,a,a,CLIa,Ca2+,a,a,TF,III,PF a,Ca2+,Ca2+,PF a,IIIa,TF,aTF,Ca2+ PL,内源性凝血,（组织因子，TF）,导丝 鞘管 支架,斑块破裂 内皮损伤,抗凝系统： 1. 丝氨酸蛋白酶抑制物：抗凝血酶 2. 蛋白质C系统：蛋白质C、蛋白质S、 3. 组织因子途径抑制物（TFPI),抗凝血酶,蛋白质C系统,TFPI,动脉血栓形成,高流速、血栓形成高度依赖血小板黏附,动 脉,T M,PGI2,
3、预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗,静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主,抗凝治疗的意义？,高危人群血栓形成的预防 血栓形成患者防止血栓的蔓延及新的血栓形成 促进侧枝循环的建立,抗凝药物的发展简史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多个作用靶点，注射,VKAs: 多个作用靶点，口服,LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂 单个靶
4、点，口服,现在,DTIs, direct thrombin inhibitors,目前常用抗凝药,肝素类抗凝药 普通肝素 低分子肝素 维生素拮抗剂VKAs 华法令 Xa抑制剂 间接：磺达肝睽钠 直接：利伐沙班,华法令为维生素K拮抗剂，可以影响依赖维生素K的凝血因子、，发挥抗凝作用,VKAs的作用机制,外源性凝血,a,a,a,a,CLIa,a,a,TF,III,IIIa,TF,aTF,内源性凝血,不良反应 出血：最常见, 发生率为9%10% 皮肤和软组织坏死 可能致肝损害，并可致畸,华法令 特点及不良反应,特点: 廉价 口服 方便 起效慢 需要监测凝血 INR 要求2.0-3.0 头孢菌素类、喹
5、诺酮类、青霉素等能增强本类药的作用,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （组织因子血栓途径）,肝素、低分子肝素 的抗凝机制,XIIa,抗凝血酶III,普通肝素的缺点,肝素耐受 APTT 变异性，对肝素敏感性增加 皮下注射生物利用率低 1520% 频繁监测凝血及血小板计数 必须住院 出血、血小板减少症等并发症,应对肝素导致的出血,对轻度出血，仅需要延长给药间期或减慢输注速度即可； 对重度出血，需立即停用肝素，并给予鱼精蛋白进行对抗，鱼精蛋白11.5mg中和肝素1mg计算。,应对肝素导致的出血,对轻度出血，仅
6、需要延长给药间期或减慢输注速度即可； 对重度出血，需立即停用肝素，并给予鱼精蛋白进行对抗，鱼精蛋白11.5mg中和肝素1mg计算。,低分子量肝素 (low molecular weight heparin，LMWH),特点： 对因子Xa、XIIa的抑制作用强，而对IIa因子抑制作用弱。 生物利用度高、半衰期长。 出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。,低分子肝素(LMWH): 局限性,胃肠外方式给药，使长期和/或家庭治疗变得不方便且不切实际 有肝素诱导的血小板减少症(HIT)的风险,HIT = Heparin-induced thrombocytopaenia. Haas S. Hematolo
7、gy. 2005;1:225-230.,IIa,II,纤维 蛋白原,纤维蛋白 凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶III (AT-III),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619. Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,磺达肝暌钠作用机理 安卓与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,游离的 Xa因子,特别提醒:,肝素, 低分子肝素, 磺达肝暌钠, 均为抗凝血酶III依赖的抗凝药物,它们都是通过增强
8、抗凝血酶III起抗凝作用的,当患者为先天性或获得性抗凝血酶III缺乏时,此类药物便失去了抗凝作用,因此,对患者进行血奖抗凝血酶III水平检测是必要的.,药物类型,给药途径,Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12.,注射时疼痛且不方便 治疗窗窄 疗效不可预测 能引起肝素诱导的血小板减少症 出血发生率高 长期应用有导致骨质疏松的风险,治疗窗窄 疗效不可预测 需要监测 出血发生率高 与许多药物、食物之间存在相互作用 起效慢,注射时疼痛且不方便 能引起肝素诱导的血小板减少症 长期应用有导致骨质疏松的风险 长期抗凝治疗者需换用华法林,注射时疼痛且不方便
9、 长期抗凝治疗者需换用华法林 可能增加大出血风险,传统抗凝药物存在临床使用局限性,1930s,1980s,1940s,2000s,组织因子,Xa因子抑制剂,纤维蛋白原,IIa因子 (凝血酶),II因子 (凝血酶原),Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点 抑制Xa因子可以减少凝血酶爆发式的生成,直接Xa因子抑制剂,Xa,利伐沙班: 强效、选择性、直接Xa因子抑制剂,利伐沙班直接结合到Xa因子的活性部位，具有高亲合力 选择性作用于Xa因子 无需辅因子 (如抗凝血酶) 抑制: 游离的 Xa因子 凝血酶原酶的活性 血凝块中的 Xa因子,Perzborn E, et al. J Thromb Hae
10、most. 2005;3:514-521, Depasse F, et al. ISTH. 2005, Roehrig S, et al. J Med Chem. 2005;48:5900-5908.,科学对待抗凝治疗过程中出血,凝血酶原时间测定PT-S,凝血酶原时间活动度PT(%),国际正常化比值R-INR,纤维蛋白原FIB,活化部分凝血活酶时间APTT-S,3.血细胞分析,RBC Hb HCT,2.凝血系列,PTS,1.如为伤口渗血，判断是否与手术有关,4.是否药物之间相互作用,血浆凝血酶原时间 PT PT是血检前状态、DIC及肝病诊断的重要指标，作为外源性凝血系统的过筛试验，也是临床口服
11、华法林治疗剂量控制的重要手段 PT延长： a、广泛而严重的肝脏实质性损伤 b、VitK不足 c、DIC晚期 d 、服用华法林治疗期间 PT缩短： a、血液呈高凝状态、 b、DIC早期 c 、血栓形成早期,部分活化凝血活酶时间(APTT) 反映血浆中凝血因子、水平，是内源性凝血系统的筛选试验。常用APTT对肝素抗凝治疗进行监控。 APTT延长: a、凝血因子、缺乏 b、凝血因子、及纤维蛋白原减少 c、有肝素等抗凝物质存在 d、 DIC晚期,抗凝治疗禁忌： a）抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史 b) 中枢神经系统梗塞，出血，肿瘤，创伤 c) 严重血小板减少症 d) 严重肝功能衰竭 抗凝失败 a) 即使抗凝治疗依然发生PE b) 即使抗凝治疗血栓仍然进展 c）肝素引起的血小板减少症或血栓综合症,抗凝治疗的困惑,小结,血栓形成是多因素作用下的病理过程，血小板及凝血系统的激活在其发生中其决定作用 血栓形成是介入手术操作过程中常见的并发症 不同的抗凝药物，其作用靶点不同，特点不同，需要针对患者的具体情况实现个体化抗凝治疗 科学对待抗凝治疗同时出血,敬请提出宝贵意见,谢谢大家,