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1、第10章 重要合成反应机理分析,10.1 不饱和烃的卤加成反应,10.4 羟醛缩合反应,10.2 环氧乙烷与各种亲核试剂的反应,10.3 Mannich反应,10.1 不饱和烃的卤加成反应,10.1.1 卤素与烯烃和炔烃的加成,10.1.2 不饱和羧酸及其酯的卤内酯化反应,10.1.3 N-卤代酰胺、次卤酸盐等与不饱和烃的加成,10.1.1 卤素与烯烃和炔烃的加成,Mechanism,Electrophilic addition,Free radical addition,Electrophilic addition,反应机理可表示如下：,极化的卤素带正电的部分先与烯烃加成，生成正碳离子中间体
2、。,根据卤素的种类和烯烃的结构，中间体可以是经典的正碳离子，也可以是卤桥正离子,Experimental evidences,Stereochemistry,例如：,经由经典正碳离子时则由于CC单键的自由旋转，同时生成相当量的同向加成产物。,经由卤桥正离子时发生对向加成,为什么X为OCH3时同向加成的比例增加？,因此，当X由H变为OCH3基团时，反应经由经典正碳离子中间体的可能性增加。用共振理论可表示为：,而在溴桥离子中，正电荷分散于三个原子上，不利于OCH3基团稳定化作用的最大发挥。,在经典的正碳离子中，正电荷更加集中于与苯环相联的碳上，OCH3基团的稳定化作用更强。,解释以下几种烯烃水合和
3、溴化相对速率与取代基数目和位置的关系,Free radical mechanism,氯、溴在自由基引发剂或光的作用下，可均裂为自由基，与不饱和烃发生自由基加成反应,自由基引发剂：有机过氧化物、偶氮二异丁腈等 光引发：紫外光,例如光卤化加成的机理可表示如下,光引发自由基加成机理,光卤加成的应用实例,光卤加成易发生于双键上有吸电基的烯烃和芳烃， 因为这些烯烃和芳烃难以与卤素发生亲电加成。,例如,Addition of fluorine to alkenes,F2活性高，反应激烈，易发生取代、聚合等副反应,通常为自由基机理，合成上的应用有限,氟原子的引入可以改进药物的性质，通常由卤素 卤素置换反应制
4、备氟化物,Addition of iodine to alkenes,通常按自由基机理反应,CI键不稳定，容易发生消除反应，碘与烯烃的 加成往往是可逆的,Addition of chlorine and bromine to alkenes,是最重要的卤加成反应,合成上通过氯化和溴化引入活泼官能团，作为有机 合成的中间体，应用非常广泛,在无光照或自由基引发剂的情况下，通常按亲电 加成机理反应,与氯的加成反应相比，溴的加成反应往往更倾向于 经由溴桥离子中间体，得到更多的对向加成产物,例如以下反应,10.1.2 不饱和羧酸及其酯的卤内酯化反应,-不饱和羧酸与卤素加成时，先生成卤桥离子,例如,分子内
5、的羧基作为亲核试剂进攻卤桥离子，生成 五员或六员环内酯，称作卤内酯化反应,Formation of a six-membered lactone,Halolactonization of unsaturated esters,机理与不饱和羧酸的卤内酯化有所不同，反应中， 发起亲核进攻的是羰基氧，而不是羟基氧,反应实例（NBA为N-溴代乙酰胺）：,可能的机理如下,10.1.3 N-卤代酰胺、次卤酸盐等与不饱和烃的加成,Addition of hypohalous acids,(2) Addition of N-halo amides,Addition of hypohalous acids,机理
6、与卤素的加成类似，先是次卤酸分子中带正电的卤 原子对不饱和烃的亲电进攻，生成卤桥正离子，水分子 或OH负离子进攻卤桥正离子就生成产物卤醇,第二步亲核试剂进攻卤桥正离子的哪一个碳原子？ 为什么？,反应实例,注意事项,次卤酸通常不稳定，需新鲜制备立即使用,制备次碘酸时还要加入氧化剂，除去还原性较强的 碘负离子,也可改用次卤酸叔丁酯作卤化剂，在非水溶剂中 反应，可生成相应的卤醇衍生物,次卤酸叔丁酯可由以下反应制备,(2) Addition of N-halo amides,常用卤代酰胺,Mechanism and products,正的卤原子先与不饱和键加成形成卤桥正离子， 亲核试剂（水或溶剂）进攻
7、卤桥正离子得卤醇 或其衍生物,反应服从Markofnikoff规则,反应式,反应实例,Dalton反应： NBS与烯烃在二甲亚砜中反应,水存在下：产物为卤醇,干燥条件下：产物为卤酮，是合成卤酮的有效方法,Dalton反应的机理,反应实例,10.2 环氧乙烷与各种亲核试剂的反应,8.2.1 环氧乙烷与芳烃的反应,8.2.2 环氧乙烷与活泼氢化合物的反应,8.2.3 环氧乙烷与金属有机化合物的反应,10.2.1 环氧乙烷与芳烃的反应,机理？,Mechanism,在Lewis酸催化下进行，类似于Friedel-Crafts反应,Regeoselectivity and stereoselectivi
8、ty,Regeoselectivity: 单取代环氧乙烷反应，芳基 进攻取代较多的碳原子,Stereoselectivity: 手性衍生物反应时，发生构型 转化,芳基进攻取代较多的，更能稳定正电荷的碳原子,10.2.2 环氧乙烷与活泼氢化合物的反应,碱催化；亲核试剂进攻环氧乙烷取代较少的碳,机理？,10.2.3 环氧乙烷与金属有机化合物的反应,进攻取代较少的碳原子,8.3 Mannich反应,B Tollens & von Marle, 1903,C Mannich, 1917,Mannich反应通式,Mannich反应是醛或酮与胺和含活泼氢的化合物 之间的三组分缩合,胺组分,醛组分,酸组分,
9、Mannich碱,胺组分： 氨、伯胺、仲胺,醛组分： 甲醛，其他醛或酮,酸组分：含-氢的羰基化合物，硝基化合物， 硝胺或芳烃等,Mannich反应条件,反应通常在弱酸或弱碱条件下进行,有些反应也可在中性条件下进行,不同的反应或反应的不同阶段要求不同的pH值,控制适当的pH值对反应的成功至关重要,Mannich反应的机理,不同条件下，可能按不同的机理进行,通常认为先发生醛胺缩合，再与酸组分反应,醛胺缩合形成亚胺正离子（iminium ion),Iminium ion,Aminocarbenium ion,亚胺正离子与酸组分的反应,也可能先发生活性氢化合物的-羟烷基化，再与胺 脱水（羟醛缩合机理)
10、, 如硝基烷的反应,羰基-位氨烷基化,杂环的氨烷基化,亚胺正离子对杂环的亲电取代,芳环的氨烷基化,亚胺正离子对芳环的亲电取代,不对称氨烷基化,Benjamin L, Peter P, William T. B, and Harry J. M. The Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Three-Component Mannich Reaction: Scope, Optimization, and Application To the Highly Enantioselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols. J.
11、AM. CHEM. SOC. 2002, 124(5): 827-833,10.3 羟醛缩合反应,羰基化合物脱氢形成的负碳离子(烯醇负离子或其盐和酯)与另一分子羰基化合物加成形成羟基羰基化物的反应称作羟醛缩合反应,-羟（基）烷基化,反应结果相当于在羰基的位引入了一个羟烷基,经典羟醛缩合反应通式,为什么称为aldol缩合?,Aldol是3-hydroxybutanal的俗名, 是乙醛的缩合 产物,碱催化aldol缩合机理,酸催化aldol缩合机理,Possible products,若反应的两组分都含氢，可得四种产物, 例如,若两组分羰基碳上都连有不同的烷基，可能的产物会更多,Significa
12、nt cases in synthesis, 含活性氢的醛酮的自身缩合, 芳醛与含活性氢的醛、酮的缩合, 甲醛与含活性氢的醛、酮之间的缩合, 分子内的羟醛缩合, 定向羟醛缩合（包含交叉缩合）,8.3.1 醛、酮的自身缩合,羟烷基化产物,-不饱和酮,Control of reaction degree,Condensation of aldehydes,高温或强碱催化，可使平衡向,-不饱和醛的方向 移动,例如,Condensation of ketones,速度慢，平衡偏向反应物,例如：丙酮缩合达到平衡时，羟烷基化产物的浓度 仅为丙酮浓度的0.01；脱水可使平衡向右移动,Industrial A
13、pplication,Synthesis of 2-ethylhexanol,10.3.2 芳醛与含活性氢的醛、酮的缩合,Claisen-Schimidt反应,芳醛无氢，通常可得单一产物,起始缩合产物-羟基芳丙（醛）酮易脱水,生成的 烯烃与芳环共轭，反应能顺利进行,正常为反式双键,Configuration of the product,羰基碳上连有两个不同的烷基的酮与芳香醛反应的 位置选择性,碱催化：反应发生在位阻小的位上,酸催化：反应发生在取代较多的位上,这一规律与羰基化合物卤取代反应类似,10.3.3甲醛与含活性氢的醛、酮之间的缩合,Tollens缩合（羟甲基化反应）,Tollens缩合
14、的应用实例,季戊四醇的合成,羟甲基化,Cannizaro反应,Cannizzaro反应条件：无氢的醛，碱催化,10.3.4 分子内的羟醛缩合反应,Robinson增环反应,典型反应,1935, R Robinson & W S Rapson,又如,Robinson增环反应机理,包括以下三步反应,Michael加成,分子内的羟醛缩合,消除水生成,-不饱和烯烃,Michael加成,亲核试剂与,-不饱和羰基化合物的1,4-加成,Michael加成反应的亲核组分,具有活泼氢的化合物,金属有机化合物,与活泼亚甲基化合物不同，有机金属化合物与,- 不饱和羰基化合物加成时，可发生1,4-加成，也可 发生1,2-加成,Robinson增环反应中的Micheal加成,Robinson增环反应中的分子内羟醛缩合,Robinson增环反应中的脱水消除,