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1、抗心力衰竭药 Drugs used for heart failure,医学部药理学系 盛瑞,高血压,冠心病,慢性心瓣膜病,先天性心脏病,心肌病心肌炎,缺血性心脏病,心力衰竭 (heart failure, HF）,美国：2003年全部心血管疾病中心衰的发病率达到13%，发病人数达到50万人。 中国：心衰占心血管病住院率的20%，病死率达到40%。 A highly lethal condition with a 1-year mortality rate is about 50%. 5-year mortality rate is about 90%.,心衰=没有癌细胞的恶性肿瘤,心力衰竭
2、(heart failure, HF）,又叫慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency），是由多病因所致的心脏收缩功能降低和障碍，导致心输出量(cardiac output)降低，机体的组织供氧和代谢的血液供应明显减少，不能满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。 常伴有显著的静脉系统充血状态，因此又叫充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF）,心脏收缩 心脏舒张,体循环淤血 肺循环淤血,心输出量,组织血液灌流不足,静脉淤血,冠脉血流量加重心衰 心率心肌耗氧量 肾血流量尿量,肾淤血：下肢水肿，颈V怒张 肝淤血：肝脾水
3、肿，肝腹水 胃肠淤血：胃肠道症状,肺水肿，咳嗽 端坐呼吸，呼吸困难,CHF临床表现,Pathophysiology,神经内分泌变化,交感神经系统激活 RAAS激活 其他神经内分泌系统 精氨酸加压素(AVP)增多 内皮素( enclothelin,ET)增多 肿瘤坏死因子(TNF-)增多 白介素(Interleukin, IL)增多 肾上腺髓质(adrenomedullin, AM)增多 EDRF(NO)减少,Adr,1,R,Gs,AC,ATP,cAMP,5,-,AMP,心肌,PDE,心肌肾上腺素受体信号转导,促进Ca2+内流,正性肌力作用,心衰时受体信号转导变化,1受体下调 1受体与兴奋性Gs
4、脱耦联,心脏重构 （remodeling，心脏构型重建）,It is the most important intrinsic compensatory mechanism in CHF. It refers to the slow dilation and structural changes occurred in the stressed myocardium, including myocytes hypertrophy, proliferation of connective tissue cells (fibroblasts) and myocardial fibrosis. Af
5、ter an initial beneficial effect, myocardial remodeling can lead to ischemic changes, impairment of diastolic filling, and myocytes apoptosis. Angiotensin II and aldosterone can cause myocardial remodeling during CHF. CHF发病的内源性机制,基本病理生理学 Pathophysiology,神经内分泌变化 交感神经系统激活 RAAS系统激活 心肌受体信号转导下调 心脏构型重建(re
6、modeling),positive inotropic agents: Cardiac glycosides,RAAS inhibitors,diuretics,- blockers,vasodilators,RAAS inhibitors,- blockers,治疗CHF药物分类 Classification,作用于受体的药物 受体阻断药：拉贝洛尔，卡维地洛 受体激动剂：多巴酚丁胺，扎莫特罗 减负荷药 RAAS抑制药 血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利 血管紧张素（AT1）受体阻断药：氯沙坦 利尿药：氢氯噻嗪，呋噻米 扩血管药：硝普钠，硝酸酯，肼屈嗪，哌唑嗪 强心苷（甙）类：地高辛
7、 非苷类正性肌力药：氨力农，左西孟旦,强心苷类 (cardiac glycosides),又称洋地黄类(digitalis)药物 来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等,强心苷类 (cardiac glycosides),内酯环,甾核,苷元,Sugar,常用药,洋地黄毒苷（digitoxin） 长效 地高辛（digoxin） 中效 毛花苷丙(cedilanide) 去乙酰毛花苷（deslanoside） 短效 毒毛花苷 K（strophanthin K） 脂溶性，口服吸收，血浆蛋白结合率，t1/2及消除不同,d,药理作用 Pharmacological action,
8、正性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 对心电图的影响 其他 对神经和内分泌系统的作用 治疗量增强迷走，抑制交感 大剂量激活交感 直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力 利尿作用,迷走作用,正性肌力作用特点,Positive inotropic action 使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长 增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量,Molecular structure of Na+-K+ ATPase,Na+-Ca2+ exchanger,SR,0,1,2,3,4,3Na+,2K+,Na+,Na+,Ca2+,contractility,Ca2+i,Na+i,K+i,(-),Digox
9、in,Ca2+,Mechanisms of action: Inhibition of Na+-K+- ATPase,Na+-K+ ATP ase,Ca2+i,总结,Digoxin,抑制,心肌细胞膜Na+-K+-ATP 酶(强心苷受体),Na+i,Na+-Ca2+交换机制,细胞内可利用Ca2+,心肌收缩力,Ca2+i,肌浆网释放Ca2+ (以钙释钙),负性频率作用 negative chronotropic action,降低交感神经活性 增强迷走神经活性,心率,有利于心脏休息 延长舒张期，CO 冠脉血流量增多,对心肌电生理特性的影响,增强迷走神经活性心房，房室结 降低窦房结自律性 减慢房室结
10、传导负性传导作用 缩短心房ERP 直接抑制 Na-K-ATP 酶心室，浦肯野纤维 提高浦肯野纤维自律性 缩短浦肯野纤维 ERP,中毒时可引起各种心律失常,DADs,Mechanisms Digoxin () Na+-K+-ATPase Ca2+ i ,K+i Ca overload, resting potential Ventricular automaticity , ventricular ERP Delayed afterdepolarization Ventricular arrhythmias,地高辛对心肌电生理的作用,对心电图影响,T波低平，倒置，S-T段呈鱼钩状 P-R间期延长
11、 Q-T间期缩短 P-P间隔延长,其他作用,对神经和内分泌系统的作用 治疗量增强迷走，抑制交感作用 大剂量兴奋交感神经中枢快速型心律失常 对血管作用 直接收缩血管平滑肌 被抑制交感作用抵消，降低CHF外周阻力,利尿作用 Diuretic action,间接作用 正性肌力作用肾血流量增加 直接作用 抑制肾小管Na-K-ATPase,药理作用 Pharmacological action,正性肌力作用 减慢心率作用 负性传导作用 对心电图的影响 其他 对神经和内分泌系统的作用 治疗量增强迷走，抑制交感 大剂量激活交感 直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力 利尿作用,迷走作用,临床作用 Clinic
12、al application,慢性心功能不全 某些心律失常 心房颤动 心房扑动,慢性心功能不全,治疗CHF机制 正性肌力作用 负性频率作用 疗效评价 首选用于伴房颤CHF 瓣膜病，先心病，高心病，冠心病所致CHF疗效较好 对贫血，甲亢，VitB1缺乏，肺心病等能量产生障碍之CHF效差 对严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等机械因素所致CHF无效,Atrial flutter: 250-300 beats/min（F wave）,Atrial fibrillation: 400-600 beats/min（f wave）,治疗心律失常,心房纤颤 400-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导心室
13、率 心房扑动 250-400次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率 阵发性室上性心动过速（现已少用) 禁用于室性心律失常,不良反应 Adverse effects,安全范围窄，个体差异大 胃肠道反应 恶心，呕吐，腹泻 常见的最早的中毒症状 中枢神经系统反应 色视症，谵妄 视觉障碍是重要的中毒先兆症状 心脏毒性反应 最严重，危险的不良反应,心脏毒性反应-各种心律失常,窦性心动过缓：中毒先兆症状 房室传导阻滞 快速型心律失常 室性早搏：中毒先兆症状 二联律，三联律 室速、室颤,中毒防治-预防,避免中毒诱发因素 低血钾 警惕中毒先兆症状，及时停药 停药指征 腹泻 色视，谵妄 早搏 心率60
14、次/min,（排钾性利尿药),中毒防治-治疗,快速型心律失常 氯化钾：ivgtt，po，预防低血钾 与强心苷竞争Na-K-ATPase 禁用于并发传导阻滞的中毒，导致心脏停搏 苯妥英钠 与强心苷竞争Na-K-ATPase 改善传导 利多卡因：室性心动过速，心室颤动 缓慢型心律失常 阿托品：窦性心动过缓和房室传导阻滞,DIC（1997年）6801例 平均随访37月（28-58月） 窦性心律 心功能级（50%）；级（2） ACEI+利尿剂/地高辛+ACEI+利尿剂 加用地高辛组心衰住院率降低28% (P0.001)，改善运动耐量和左室功能，但二组死亡率均为30%,洋地黄治疗CHF的应用及评价,非苷
15、类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI) 氨力农(amrinone) 米力农(milrinone) 左西孟旦(levosimendan) 依诺昔酮 维司力农 匹莫苯,钙增敏剂,受体激动药,多巴酚丁胺(dobutamine)，多巴胺，异布帕明 扎莫特罗(xamoterol),ATP,cAMP,5-AMP,AC,受体激动药,PDEI,抑制,PDE,促进Ca2+内流,副作用多，易使病情恶化，仅供短期静脉给药用,正性肌力药物的临床试验,PROMISE trial 1088例 -级NYHA 米力农 PRIME 1906例 -级NYHA 异布帕明 均因治疗组死亡率显著增加而提前中止试验,药物发展史与治疗
16、史,1. 洋地黄时期 2.利尿药时期 3.血管舒张药时期 4.新的正性肌力药时期,20世纪九十年代，CHF药物治疗的两大里程碑,慢性心功能不全,RAAS激活,交感神经激活,受体阻断药,治疗CHF的作用机制,对神经内分泌的作用 抑制交感神经作用和上调受体 抑制RAAS的激活 改善血流动力学 减轻心脏前后负荷 减慢心率，改善心肌供氧 改善心功能 抗心律失常和抗心肌缺血作用, 肾上腺素受体阻断药,临床应用 扩张型心肌病 伴缺血，心律失常CHF 注意事项 观察时间长，3个月 小剂量开始，逐渐加量 严重心动过缓、左心功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。, 肾上腺素受体阻断药 卡维
17、地洛(carvedilol),阻断，1受体，抗氧化作用 美国FDA第一个批准上市的用于治疗CHF的 受体阻断药,angiotensinogen,Ang I,Ang II,AT1-R,renin,ACE,chymase,bradykinin,Inactive products,RAAS inhibitors,Cell proliferation & hypertrophy,NO,PGI2 ,Kinin B2-R,vasoconstriction,aldosterone,Water and sodium retention,AT1-blockers,ACEI,remikerin,spironola
18、ctone,RAAS Inhibitors,Angiotensin Converting enzyme inhibitors (ACEI) Captopril, enalapril AngII receptor(AT1)blockers Losartan, valsartan Aldosterone antagonists Spironolacton,血管紧张素转化酶抑制药 （angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI）,卡托普利（captopril） 依那普利 (enalapril) 雷米普利 (ramipril) 赖诺普利 (lysinop
19、ril) 培哚普利 (perindopril) 贝那普利 (benazapril) 西拉普利 (cilazapril) 福辛普利 (fosinopril),作用机制-抑制血管紧张素转化酶,阻止Ang 生成及作用 扩张血管 减少醛固酮释放，排钠利尿 阻止心血管病理性重构 保存缓激肽活性 缓激肽舒张血管，心血管保护作用 缓激肽降低血糖 抑制交感神经递质释放 清除自由基,治疗CHF作用机制,改善血流动力学 降低前负荷，后负荷，增加心输出量 抑制和逆转心血管重构 抑制交感神经活性作用 对肾脏的保护作用 降低肾血管阻力，增加肾血流量,ACEI治疗CHF的临床疗效,治疗CHF基础药，常与利尿药，地高辛合用
20、 提高CHF病人的运动耐力和生活质量 逆转和防止左心室肥厚 提高CHF病人的生存率,血管紧张素受体（AT1）阻断药,氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan) 厄贝沙坦(irbesartan) 作用特点：对缓激肽没有影响 阻断各种途径产生的AngII,利尿药,轻度CHF 单独应用噻嗪类利尿药（对伴水肿或明显瘀血者） 中度CHF 口服袢利尿药或噻嗪类与保钾利尿药合用 严重CHF、CHF急性发作、急性肺水肿 静脉注射呋噻米 使用方法：小剂量，注意补钾,扩血管药,硝酸酯类 扩张静脉动脉 硝酸异山梨醇酯 硝酸甘油 肼屈嗪 扩张动脉静脉 哌唑嗪 动脉、静脉均衡扩张,扩血管药,外周阻力,血压
21、,交感活性,肾素活性,扩血管药,扩张静脉,回心血量,前负荷,扩张动脉,后负荷,治疗CHF,缺点,钙拮抗药,不是常规用药，适用于继发于冠心病、高血压和舒张功能障碍的心衰 常用药 非洛地平、氨氯地平,心衰治疗模式的转变,长期的、修复性的策略,改变衰竭心脏的生物学特性 改善长期预后,短期血流动力学效应,Summary,Pathophysiological mechanisms Neurohormonal response: sympathetic and RAAS activation Down-regulation of 1-Gs system Myocardial remodeling Card
22、iac glycosides Typical positive inotropic agents Inhibiting Na-K-ATPase RAAS inhibitors Neurohormonal, hemodynamics, remodeling ACEI the first line therapy of CHF AT1 blockers and spironolatone,Summary,Diuretics Reduce sodium and water retention Low efficacy diuretics: Counteract K+ loss - receptor blockers Initiated with low doses Vasodilators, calcium channel blockers, untypical positive inotropic agents Not routine use for treating CHF,思考题,治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？ 试述强心苷正性肌力作用及作用机理 试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？ 如何防治强心苷中毒？ 试述ACEI和受体阻滞剂治疗心衰药理学基础？,