治疗慢性心功能不全药.ppt

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1、1,治疗充血性心力衰竭的药物 Drugs Used in Congestive Heart Failure,2,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,3,一、CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 收缩功能障碍 （心肌收缩性 ） 舒张功能障碍 （心室舒张功能受限，不协调，心 室的顺应性降低 ） 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏 指数、心室压；左、右室舒张末压、右房压 ）,4,2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细

2、胞数量 ） 心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态 和功能改变）,5,二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化） 1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤 血管收缩（后负荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达， 心肌肥厚、醛固酮分泌,6,3、其他 精氨酸加压素增多（收缩血管）、内皮素增多（收缩血管，促生长致心室重构）、肿瘤坏死因子（TNF-）增多促进炎症反应，负性肌力作用 心房钠尿肽、PG

3、I2：排钠利尿、扩张血管（ 有益）,7,三、 受体信号转导变化,1. 1受体下调，密度 2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs 心脏对 受体激动药敏感性 ，cAMP,8,Drug used in CHF,正性肌力药 Positive Inotropic Agents 强心苷 (Cardiac glycoside) 拟交感N药 (sympathomimetics) 磷酸二酯酶 药 (phosphodiesterase inhibitor, PDEI),9,1. RAAS抑制药 ACEI AT1阻断要 醛固酮受体拮抗药(Aldosterone receptor antagonism) 2. 利尿药 (Di

4、uretics) 3. -受体阻断药 4. 正性肌力药 Positive Inotropic Agents 强心苷 (Cardiac glycoside) 拟交感N药 (sympathomimetics) 磷酸二酯酶 药(phosphodiesterase inhibitor, PDEI) 5. 血管扩张药 (Vasodilators),10,1. RAAS抑制药 ACEI AT1阻断要 醛固酮受体拮抗药 2. 利尿药 (Diuretics) 3. -受体阻断药 4. 正性肌力药 Positive Inotropic Agents 强心苷 (Cardiac glycoside) 拟交感N药 (

5、sympathomimetics) 磷酸二酯酶 药(phosphodiesterase inhibitor, PDEI) 5. 血管扩张药 (Vasodilators),Drug used in CHF,11,Cardiac Glycosides,Source and Chemical structure,12,甾核 Steroid,内酯环 Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元 aglycone (正性肌力),（C14) -OH的数目决定各类强心苷制剂的 极性，从而影

6、响它们的体内过程,13,II、Preparations and Pharmacokinetics： 洋地黄毒苷 digitoxin 极性最小 p.o 地高辛 digoxin p.o 毛花苷丙 cedilanid p.o iv 毒毛花苷K 极性最大 iv 1、甾核上只有一个羟基 2、digitoxin 、digoxin (t1/2),14,III. Effect and Mechanisms,1、 Positive Inotropic Action 1) 加快心肌缩短速度 2) CHF病人心肌耗氧减少 3）CHF病人的CO增加，并由于CO增 加，而降低过高的交感神经张力。,15,决定心肌耗氧因素

7、,16,室壁张力 心肌收缩力 每分射血时间 每博射血时间 心率,决定心肌耗氧因素,17,Mechanism ： Inhibits Na+, K+ - ATPase,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换 C内Na+短暂 C内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,19,2、负性频率 (Negative chronotropic action) 1) benefit to CHF： O2 consu

8、mption 舒张期 O2 supply 2) mechanism： CO 反射性 vagus 直接 vagus 直接 sinus (high dose),20,3、负性传导 Mechanism: (1) (2) 同上 (3)直接 A-V node (high dose),21,22,5、Influences to ECG a、ST段下降，T波低平或倒置 b、QT间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） c、PP间期延长（心率） d、PR间期延长（房室传导减慢）,23,（二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAA

9、S活性 （三）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加,24,二、体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%) 洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排,25,IV. Uses:,1、CHF （正性肌力和负性HR） 不同病

10、因导致的CHF，疗效不同。 2、Certain Arr.（负性传导） 房颤（传导 心室率） 房扑 室上性阵发性心动过速,26,V、Adverse effects,1、GI effect: 厌食、恶心、腹泻 （最常见早期症状，但需鉴别） 2、CNS reaction and visual effect 眩晕、头痛、失眠、谵妄； 黄视、绿视、视物模糊 （视觉障碍 Indication of withdrawal ）,27,3、cardiac reaction 1) Tachyarrhythmias (正性自律性、迟后 去极）： 室早、二联律 是最常见早期症状- withdrawal 2) 房室传导

11、阻滞： 3) 窦性心动过缓：60次/分- withdrawal,28,Prevention of toxicity：,1) 注意先兆症状 2) 测血药浓度 避免中毒的易促因素： 低血K、高血Ca2+、低血Mg2+、心肌缺血、甲低、肾功能低下等。 4) 注意药物相互作用,29,Treatment of toxicity：,过速型Arr: 钾盐、*苯妥因钠、利多卡因 2）缓慢型Arr: Atrop. Digoxin Antibody： 治疗洋地黄类中毒,30,VI、Method of administration 1、Typical： 2 steps：loading dose “digitaliz

12、ation” maintenance dose 2、每日维持量法,31,地高辛 全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天 每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度,32,Sympathomimetics,1、-r agonist：多巴酚丁胺 dobutamine 因CHF时1-r、2-r下调或脱偶联， 缓解作用有限， 不宜使用。 2、新DA受体激动药 异波帕胺 ibopamine: 1 : 正性肌力 2： 扩张血管 D1: 扩张血管 D2: NA释放,33,氨力农 amrinone 米力农 milrinone Commonness:,PDEI,34,1、Effect:

13、正肌扩管药（Inodilator) 2、Mechanism： PDE III cAMP降解 C内cAMP 开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流 增加， 正性肌力； 刺激心肌和VSMC肌浆网摄钙，正性 心肌松弛性，扩张血管。 3、Uses： 急性HF和对其他药无效的CHF。,35,氨力农 Amrinone： 口服易致血小板和肝损坏； iv可致Arr. 米力农 Milrinone 口服给药毒性 Amr.； 但死亡率。,36,ACEI,Drugs 卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 缓解或消除CHF症状 提高生活质量 逆转心室肥厚 降低病死率,37,38,氯沙坦 los

14、artan 1、选择性AT1受体阻断剂 （ AT1受体: VSM、心肌、脑、肾、 肾上腺皮质球状带） 2、 不引起咳嗽和血管神经性水肿， 但可致高血钾。,AII Receptor Blocker (ARB),39,临床应用评价：,没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。 可作为不能耐受ACEI的替代治疗。 原因： 1) ARBs 对缓激肽无影响； 2）拮抗AT1受体，Ang可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT2受体.,40,-Blocker,Effect and Mechanism: 1、 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分 泌 ） 2、 久用上调受体,41,Uses

15、: 各种原因导致的HF， 效最好为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的心衰。 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用的初期可出现（第3-5周内）心功 恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,42,Drugs:,1、美托洛尔（Metoprolol) 不2 ，不导致血管阻力增加。 2、卡维地洛（Carvedilol） 1、2、1 扩血管，降低后负荷；改善心肌重构。（Car. 较 Met. 为好的原因之一）。,43,Aldosterone antagonist,螺内酯 spironolactone 1、醛固酮在心衰发病机

16、制中的作用 1） 水、电解质紊乱（水钠、Arr）； 2） 心肌重构； 心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞中存在大量的醛固酮受体，,44,2、 Clinical Uses： 各种原因引起的心室收缩功能不良导致HF。 在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。,45,Diuretics,1. Effects on CHF 1）血容量 前负荷 2） 血管扩张后负荷 2. 选药（根据病情）： 轻度： 噻嗪类 (Thiazides) 急性或严重：呋塞米 (Furosemide iv),46,Vasodilators,Direct Vasodilator：肼屈嗪（Hydralazine)(A) Calcium antagonists：硝苯地平 （Nifedipine） (A) 硝基扩血管药 (NO供体)： 硝酸酯类 (Nitrates) (V) 硝普钠 (Sodium nitroprusside) (AV) 1- Blocker： 哌唑嗪 （Prazosin）(AV),47,48,现代治疗目标 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量 ACEI+螺内酯+受体阻断剂：是目前常规治疗方法，digoxin只是在上述药物后仍不能控制的情况下使用。 （注意高血钾）,