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2、rmengem在一次暴发性食物中毒流行病学调查,于食物与人体内均检出了革兰阳性、厌氧肉毒梭菌(Clostridium botulinum),并定名为“肉毒病(botulism)”。肉毒梭菌所产生的肉毒毒素(Botulinum toxin, BTX),具有极强的毒力,低至0. 05g即可致死。百余年来,肉毒毒素中毒事件在全球各地时有发生,不但威胁人体健康,并且由于其具有极强的神经毒性,还有可能被用于恐怖袭击和生物战。因此，研究肉毒毒素引起食物中毒的机制和建立完善的防治措施对国民健康具有重要意义。本文简要论述了肉毒毒素的中毒情况和防治措施。,一、肉毒毒素的结构,肉毒梭状芽胞杆菌为自养型革兰氏阳性厌
3、氧菌,在缺氧条件下繁殖并产生外毒素。通常可划分为7种类型,即A, B, C,D, E, F,G型肉毒毒素,其中C型又可分为C1和C2(或称C和C)两个亚型,因此又有8型提法。各型肉毒毒素的抗原性和免疫原性( immunogenicity)及其毒性作用机制不同,但分子结构基本一致。其中，对人致病的主要是A、B及F型。作为生物武器使用的肉毒毒素气溶胶浓度达到00203mg/m3,人吸入1分钟即可致死。肉毒毒素本身是一种蛋白质,无色无味、耐酸不耐碱。为目前已知毒素中毒性最强的。作用于外周神经-肌肉接头、自主神经末梢及颅神经核,致运动神经麻痹。,特点： (1) 40以上,特别是碱性环境,很容易发生肉毒
4、毒素热变性; (2)空气-液体界面形成的气泡,能够引起神经毒素的伸展和形状改变,从而使毒素溶液失去毒性; (3)氮气和二氧化碳环境,也能发生毒素变性; (4)过低浓度稀释(如g/L)能够降低神经毒素稳定性,但是采用pH6. 8的其他蛋白(如明胶、牛或人血清白蛋白)缓冲液稀释则能有效防止这一效应。 因此通常的药用肉毒毒素产品即是一种复合制剂。,二、肉毒毒素的中毒途径,肉毒毒素中毒可以根据其传播途径不同分为四个类型: 食源性肉毒毒素中毒:因摄入了含有肉毒毒素的食物发生中毒。传播毒素的食品主要是在厌氧条件下生产或贮存的制品,如罐头、香肠、腊肉等,发酵的豆制品和面制品如臭豆腐、豆瓣酱、豆豉、甜面酱。其
5、中以罐头与豆豉的厌氧环境较易生成毒素。 创伤性肉毒毒素中毒:因伤口感染了能产生肉毒毒素的肉毒梭菌而中毒。 婴儿肉毒毒素中毒:进入婴儿肠道的肉毒梭菌孢子分泌内毒素使中毒。 儿童及成人肉毒毒素中毒:不同于1、2型的中毒且产生肉毒毒素的肠道肉毒梭菌只存在于年龄大于一周岁的人群。,三、肉毒毒素的作用机制,神经毒素的作用发挥需经过4个步骤: (1)神经毒素H链的羧基端受体识别位点与胆碱能神经末梢质膜上受体特异性结合。 (2)在受体介导下,经能量依赖性细胞内呑作用,完成神经毒素跨膜转运,形成胞内体。 (3)酸性环境的胞内体,神经毒素经一系列蛋白分解活动,形成L链锌肽链内切酶并释放进入神经细胞胞质。 (4)
6、 L链-锌肽链内切酶的作用底物不同类型肉毒毒素不同, BTX-A, E, C1的L链裂解突触相关膜蛋白,BTX-C的L链裂解突触融合蛋白, BTX-B, D, F,G的L链裂解囊泡相关膜蛋白;然而,各型毒素L链作用底物-SNAP25, Syntaxin, VAMP的复合物,则是介导乙酰胆碱囊泡停靠突触前膜及出胞的必需,如此任何类型毒素的最终效应阻止了SNARE复合物形成,从而抑制了乙酰胆碱以囊泡为单位的“倾囊”式突触间隙释放,即所谓量子式释放。,肉毒毒素的作用包括结合、定位和麻痹3个阶段。一旦毒素与神经细胞受体或具内吞作用的间接受体结合后，抗体就不能中和毒素。接着内涵体的酸性发生变化，启动毒素
7、转运区域构象发生变化，同时囊泡腔在囊泡膜质子泵 ATP酶作用下酸化，暴露出一个疏水区域，在膜上产生一个离子通道，L链通过此通道进入胞液。在胞内，毒素分解3种蛋白释放 Ach，导致肌肉松弛或痉挛麻痹,四、肉毒毒素中毒的临床表现,一般误食后1236小时发病,也可短到2小时,长到8天。 潜伏期越短,病情越重。与一般食物中毒不同的是消化道 症状如恶心、呕吐、腹痛等多不明显。而是以肌无力症 状为主。中毒后的表现为,起初全身软弱、疲乏、头痛、 眩晕,眼部症状也很突出,表现为畏光、复视、视力减退。 逐渐出现眼外肌瘫痪,表现睑下垂、复视、瞳孔扩大,嗜 睡,但容易唤醒,并有吞咽、咀嚼、言语、呼吸困难等。,随着病
8、情的发展,逐渐出现抬头困难,共济失调,继而呼 吸肌及双侧下肢肌力减弱,可出现呼吸衰竭及心力衰竭。 由于唾液腺及泪腺分泌减少,患者眼干、咽干及疼痛,饮 水亦不能缓解症状。口腔粘膜干燥、发红、常有结痂。 还可出现腹胀、肠鸣音消失、便秘、肠梗阻及尿潴留 等。肢体一般不全瘫、体温正常、神志清楚,可有体位 性低血压。重症者可于发病后310天因呼吸衰竭、继 发感染或出现难以预测的呼吸骤停而死亡。治疗顺利 者可于数天后逐渐恢复,一般呼吸、吞咽及言语困难先 行缓解,随后其他瘫痪肌肉也逐渐恢复。视觉恢复较慢, 可持续数月之久。,五、肉毒毒素中毒的治疗,1、抗毒血清： 对于中毒患者首先要及时应用抗毒血清,这是抢救
9、生 命的关键。在起病后24小时内或瘫痪发生前注入最为 有效,但即使已经发病多日,也要应用抗血清。一般静脉 或肌肉注入多价抗毒血清510万单位,必要时每6小时 重复1次,重者剂量加倍,使用前要做过敏试验,以防过敏 性休克。 2、监护与改善呼吸功能及加强支持治疗是降低病死 率的关键。 注意保持呼吸道通畅、吸引呼吸道分泌物、给氧。 由于呼吸肌无力出现通气不足时要行气管切开,必要时 使用呼吸机人工通气。,六、 肉毒毒素中毒的预防,1、 类毒素 用肉毒类毒素疫苗进行预防接种能预防肉毒毒素气溶胶中毒。实验证明,被免疫的动物能完全抵抗吸入致死剂量的肉毒毒素。美军研制的AE型肉毒5价类毒素疫苗目前被用作试验型
10、新药,皮下注射,注射间隔为0,2和12周,以后每年加强。 2、基因工程重组疫苗 根据美国防部1998年的核化生防护报告,美军已成功地生产包装了第1代重组疫苗候选株,它是B型肉毒毒素的Hc片段。现正在研制并评价包括C1、D、E、F和G型肉毒毒素Hc片段在内的第2代疫苗。,3、 进行广泛宣传教育,加强饮食卫生管理,避免肉毒梭菌污染食物,改变不良的饮食习惯,以降低肉毒中毒的发病率;另外,临床医师要对此病有充分认识,做到早诊断、早治疗,避免误诊,从而降低病死率。 4、禁止食用发酵或腐败的食物。发现罐头鼓起或变质的,绝对不能吃,亦不可饲喂家畜,而且还要做到煮沸后丢弃。腌制肉制品及家庭自制的瓶装食物要煮沸
11、10分钟后食用。 食品预防措施有： (l)防止食品重复污染; (2)控制细菌产生毒素，要低温贮藏; (3)食前加热破坏毒素。,5、对已摄食被污染的食物但无症状者,也应给予多价抗毒血清1000单位。由于肉毒梭菌能在婴儿结肠内生长产生毒物,造成婴儿中毒,所以婴儿不要食用菌孢污染较为严重的蜂蜜等。 6、作为生物武器的肉毒毒素多以气溶胶形式播撒。当 怀疑受到以肉毒毒素制造的生物武器攻击时,应作到: 尽快划定危险区、疏散人群、控制水源; 进入划定的危险区的人要戴好防毒面具,以防 吸入有毒气溶胶; 尽快采样鉴定。采集水源、食物、患者胃内容物、 病畜与死畜粪便、血清做毒素检测,以确定毒物性质及 污染范围; 水和食品都要煮沸加热至少10分钟后才能食用。,谢谢！,