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1、线粒体脑肌病,概念,线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 是指由线粒体基因(mtDNA)或细胞核基因(nDNA)发生缺失或 点突导致的线粒体结构和功能异常,引起机体能量代谢障碍,发病机制,线粒体是提供细胞代谢所需能量的主要细胞器,糖、脂、氨基酸在线粒体被氧化，释放能量，转变为 受两种基因控制：mtDNA和nDNA 线粒体功能障碍导致不足，不能满足器官活动需要，产生一系列症状,临床分类,骨骼肌和中枢是需要能量最多的组织,最易受到影响 临床上以骨骼肌受损为主的称为线粒体肌病 若同时侵犯中枢神经系统称为线粒体脑肌病,不同部位损害的不同组合构成以下综合征： 1
2、.线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS） 2.肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber, MERRF) 3.慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external ophthalmoplegia, CPEO)和综合征（earn-Sayre syndrome）,流行病学,Chinnery 调查发现在线粒体疾病中CPEO and KSS (19%) and M
3、ELAS syndrome (15%) 学龄前儿童(6岁)线粒体脑肌病发病率是1/11000,16岁以下儿童点患病率是1/21000 小儿发病的中位生存时间是12岁,多在发病后1-2年死亡 近十年国内外报道200例左右,主要临床症状,进行性肌病症状，以肢带和面肩肌肉为主，表现为肌无力和体力活动时耐受力下降 颅神经和其他周围神经损害：慢性进行性眼外肌麻痹，视网膜变性，感音性耳聋，周围神经病等 血管性头痛，卒中样发作 中枢神经系统病变：发育迟滞，智力低下，癫痫发作，共济失调 代谢异常：乳酸代谢异常 内脏病变：糖尿病，甲低，心脏病，胃肠病变（假性肠梗阻）,实验室检查,最小运动量实验 应用自行车功量计
4、,于15W功率下令患者运动15min,于运动前,运动后即刻,及运动后5min分别取静脉血测定乳酸和丙酮酸. 平静时乳酸或丙酮酸增高或运动后大于正常参考值的0.5倍有意义 采用运动前后血乳酸与丙酮酸比值作为判定标准。把运动前后血乳酸/丙酮酸值17或22或7作为阳性标准 电生理 肌电图:约60%表现为肌源性损害,也有少数表现为神经源性损害,一些以脑病为主要表现的患者,肌电图也有异常表现 脑电图:可见全脑弥漫性异常波,也可见痫性放电(MELAS,MERRF) 心电图检查对KSS具有重要诊断意义，心脏传导阻滞 活检 为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累,用Gomori Trichrome变色染色法,
5、肌膜下出现不规则的红色边缘, 这个被染成红色的纤维叫做破碎红纤维(ragged-red fibers,RRF),被用于诊断线粒体脑肌病。 基因检查 Southern 杂交和聚合酶链反应(PCR),Gomori Trichrome染色下见RRF,电镜下见线粒体堆积，其中部分线粒体为空化的线粒体，部分线粒体出现嗜锇小体,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）,岁起病，平均岁 线粒体tRNA亮氨酸(Leu)基因的3243位点由腺嘌呤A变
6、为鸟嘌呤G,点突变出现在患者，称为点突变 母系遗传，也可以散发 首先表现为运动不耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩 偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴发育异常（身材矮小，智能低下，神经性耳聋） 发作性头痛、呕吐，癫痫样发作 血乳酸增高 或显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管分布，及基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大 骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体,影像学上与血管病鉴别：MELAS范围广泛,呈脑回样分布，不按血管支配区分布,以颞顶枕叶受累为主,MRA大多正常,病情反复发作且病变有进行性加重和对称性趋势。,T2,T1,FLAIR,FLAIR,FLAIR,T2
7、,肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber, MERRF),多见于儿童 线粒体tRNA赖氨酸(Lys)基因8344位点的腺嘌呤 A被替换为鸟嘌呤 G(AG8344)引起 母系遗传 肌阵挛性癫痫 小脑性共济失调 有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常 血乳酸增高 CT或MRI显示小脑脑干萎缩及白质脑病 脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典型的癫痫波型 骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜主要表现为异常线粒体数量明显增多和线粒体内晶格包涵体,MERRF患者头MRI轴位相见小脑、脑干萎缩,慢性进行性眼外肌瘫痪(progr
8、essive external ophthalmoplegia, CPEO)与综合征（earn-Sayre syndrome）,： 多在岁前发病， mtDNA缺失,包括散发、母系、显性、隐性遗传四种亚型 上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力 （容易与重症肌无力混淆） ：一般认为CPEO是一种不完全的KSS 进行性眼外肌瘫痪 视网膜色素变性 心脏传导阻滞 其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围神经损害 脑脊液蛋白异常高 CT见基底节钙化,MRI表现为脑萎缩和双侧皮质下损害 骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体 一般在30-40岁死亡,CPEO
9、 在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误诊为重症肌无力,因此，对于症状波动不明显、缓慢进展、治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到C P E O 的可能,主要诊断标准,符合线粒体脑肌病个综合征的临床表现 肌活检 有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现：生化或极谱描记的呼吸链复合物活性20%；50 岁以下肌活检细胞色素氧化酶COX（-）肌纤维2%；50 岁以上肌活检C O X （- ）肌纤维5 % 。 发现相关的nDNA 或mtDNA 异常。,次要诊断标准,1完全的线粒体脑肌病的临床表现。 2至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：3050 岁肌活检RRF 在 1%2%；30 岁以下肌活
10、检出现 R R F；电镜下见广泛线粒体异常。 3至少一种呼吸链功能受抑制的表现：生化或极谱描记的呼吸链复合物活性在20%30%；用免疫方法证实呼吸链复合物表达减少。 4发现可能相关的mtDNA 异常。 5一种或多种氧化磷酸化受损的表现：脑脊液或血中乳酸、丙酮酸和(或)丙氨酸增高；若疑为KSS，脑脊液蛋白质增高；PET 或31P-MRS 证实肌肉或脑代谢降低；最大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低,诊断标准,明确线粒体脑肌病 2 个主要诊断指标 1 个主要诊断指标+2 个次要诊断指标 可能线粒体脑肌病 1个主要诊断指标+1个次要诊断指标 3个次要诊断指标,治疗,仍无确切的有效治疗 改善能量代谢：大
11、剂量和辅酶，辅酶，维生素，以及族维生素等 对症支持：肌无力或偏瘫的患者，物理治疗显得格外重要 ，但是体育锻炼应适度防止酸中毒；纠正心律失常和心力衰竭 ；抗癫痫 基因治疗：尚在探索阶段,参考文献,Walker UA, Collins S, Byrne E. Respiratory chain encephalomyopathies:a diagnostic classification J. Eur Neurol, 1996, 36: 260-267 Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mit
12、ochondrial encephalomyopathies in childhood: Clinical features and morphological, biochemical, and DNA anbormalities. Ann Neurol 2001;49:37783 Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. Ann Neurol 2000;48:18893 Zeviani CT,Antozzi C.Defects of mitochondrial DNAJ.Brain Pathology,1992,(2):121. 马梦华等，MELAS型线粒体脑肌病的MRI诊断价值中国神经精神疾病杂志，（）：,谢谢！,