药剂学 第四次.ppt

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1、D值：一定温度下，杀灭90%的微生物所需的时间。D微生物耐热强 Z值：使D值减少到原来的1/10。所需提高的温度数（通常取10） F值（干热灭菌）：在一系列温度下给定Z值所产生的灭菌效果，与参 比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同所相当 的灭菌时间（min） F0值（湿热灭菌）：归结到（121，Z=10）标准条件； 即相当于 121热压灭菌杀灭容器中所有微生物所需时间； 亦称标准灭菌时间（以嗜热脂肪芽孢杆菌为指示 菌）； F0值可作为灭菌过程的比较参数，单位是时间，但不是“时间”的量值,D值与Z值、F与Fo值等参数,F= t10(T-T0)/Z,F0= ?,化学灭菌法,用化学药品直接作用于

2、微生物而将其杀死，同时不应损害制品的质量,气体灭菌法（蒸汽；适用室内） 环氧乙烷、甲醛、丙二醇 药液灭菌法（化学杀菌剂；设备、器具） 苯扎溴（氯）铵、酚类、75%乙醇等,化学药品直接触杀 （繁殖体有效、芽孢无效）,环氧乙烷：利用其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代，实现灭菌作用 具可燃可爆，需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释 环氧乙烷的吸入毒性较大与氨相近，无氨样的剌激嗅味，损害皮肤及眼粘膜，可产生水泡或结膜炎，故应用时要注意。 甲醛溶液加热熏蒸，每立方米空间用40甲醛溶液30 m1室内相对湿度宜高，以增进甲醛气体灭菌效果。 丙二

3、醇用于室内空气灭菌具有不挥发性和无引火性等特点， 灭菌用量为1ml/m3，将丙二醇置蒸发器中加热，使蒸气弥漫 全室。,在制剂工业上应用化学杀菌剂，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。 化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。 化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。 常用的有0.1-0.2新洁尔灭溶液，75酒精等。 由于化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。,药液灭菌法 （化学杀菌剂）,无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 适用于一些不耐热药物的注射

4、剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。,无菌操作法,无菌操作场所：,无菌操作室； 层流洁净工作台； 无菌操作柜。,(一)无菌操作前工作,无菌操作前无菌操作室或无菌操作所用的一切用具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌： 1.定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气进行较彻底的灭菌。 2.每天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开0.5-1小时。 3. 用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2新洁尔灭溶液或75酒精等用对室内的空间、用具(桌椅等)、地面、墙壁等喷洒或擦试。 其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。,(二)无菌操作,操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的

5、鞋子，不使头发、内衣等露出来，以免造成污染机会。 安瓿要150-180，2-3小时干热灭菌；橡皮塞要以121，1小时热压灭菌；有关器具、机器都要经过灭菌。 用无菌操作法制备的注射剂， 大多要加入抑菌剂。 小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行。,空气净化技术,(一)概述 空气净化：以创造洁净空气为目的的空气调节错施 空气净化技术：为达到某种净化要求所用的净化方法,空气净化技术,空气过滤法,用于无尘、无菌洁净室等高标准空气末端过滤,11,初效过滤器,中效过滤,高效过滤,洁净室的净化度标准 药品生产管理规范中净化度标准,净化方法 常见的可分为三类： (1) 一般净化 指标是温度和湿度，采用初效

6、过滤器。 (2) 中等净化 指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25 mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效过滤器。 (3) 超净净化 指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子，初、中、高效过滤器。,气流要求：层流(100级)、 乱流(紊流，1000-100000级)。,注射剂,注射剂（injections)指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。,给药途径,皮下、皮内、肌肉、静脉等,表皮 真皮 皮下组织 皮下脂肪组织 肌肉 静脉,皮内（表皮与真皮之间，0.2ml，常用于过敏试验或疾病诊断） 皮下（真皮与肌肉之

7、间的松软组织内，12ml，无刺激，5-15min） 肌肉（5ml） 静脉（550ml推注，50ml滴注） 脊椎腔（10ml）,肌肉 静脉 皮下 皮内,对注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。 油溶液和混悬液或乳浊液会引起毛血细管栓塞，一般不宜采用静脉给药，但粒径 1m的乳浊液可静脉给药。 凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀 的药液，均不宜静脉给药。 为了使药液在血液中维持较长时间 或不断补充大量液体，可采用静脉滴注法。,静脉注射或静脉滴注,注射剂的特点,剂量准确，作用快 适用于病情严重或不能口服用药的病人 （昏迷或不能吞咽者） 适用于不宜口服药物（如：生物技术药物等） 发挥局部定位作

8、用，延效、靶向 注射给药不方便，且产生疼痛。 制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械(注射器等)，严格无菌以及不同的注射技术。,急救,一般质量要求,1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、无热原：用鲎（hu）试剂法和家兔法检查。 3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 5、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 4-9（血液PH约为7.4） 7、稳定性：具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。 8、降压物质：符合规定，确保用药安全,注射液生产常遇到的问题,注射剂处方组分,1、？,注射剂处方组分,1

9、、注射用原料 符合药典或国家药品质量标准 生产前需做小样试制,注射剂处方组分,2、？,注射剂处方组分,2、注射用溶剂 注射用水 注射用油 其它注射用非水溶剂,注射用水,注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂,注射用油 (油性注射剂只能供肌内注射),植物油： 麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、 茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。 油酸乙酯：能与脂肪油混溶，贮藏久会变色，需加抗氧剂 苯甲酸苄酯：能与乙醇、脂肪油混溶,应用:难溶性药物和长效目的时注射液溶剂,注射用油 (油性注射剂只能供肌内注射),表示油中游离脂肪酸的多少,表示油中游离脂肪酸及结合

10、成酯的脂肪酸总量,表示油脂中不饱和键的多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化变质,其它注射用非水溶剂,乙醇（50%，i.m.注射应10%，溶血/疼痛） 甘油（150%，缓释性，由于粘度和剌激性较大，不能单独做注射溶剂用，混合用） 丙二醇（常用量1060%，助溶剂，S.C./i.m.局部刺激性，可供i.v./i.m.） PEG（聚乙二醇，150%，由于PEG300的降解产物可能会致肾病变，因而PEG400更常用） 二甲基乙酰胺（0.01%，连续使用时，应注意其慢性毒性） 其它：苯甲酸苄酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、肉豆蔻异丙酯等,注射剂处方组分,3、？,注射剂处方组分,3、附加剂 增加药物的理化稳定性；

11、增加主药的溶解度； 抑制微生物生长； 减轻疼痛或对组织的刺激性等。,注射剂处方组分,3、附加剂 缓冲剂、抑菌剂、局麻剂、等渗调节剂、抗氧剂、增溶剂、螯合剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、填充剂、稳定剂、保护剂等,附加剂,附加剂,附加剂,附加剂,0.01-0.05%,36,增溶剂，润湿剂，乳化剂 聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)、聚山梨酯20(0.01%)、聚山梨酯40(0.05%)、聚山梨酯80(0.04-4.0%) 、聚维酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%) 助悬剂 明胶(2.0%)、甲基纤维素(0.03-1.05%)、羧甲基纤维素(0.05-0.

12、75%)、果胶(0.2%)。,附加剂,37,填充剂 乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1-10%)。 稳定剂 肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；烟酰胺(1.25-2.5%)；辛酸钠(0.4%)。 保护剂 乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麦芽糖(2-5%)；人血白蛋白(0.2-2%)。,附加剂,注射剂处方组分,4、注射剂的等渗与等张调节,等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。,注射剂的等渗与等张调节,溶液中质点数相等者为等渗 注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血

13、等 等渗溶液：0.9%氯化钠溶液，5%葡萄糖溶液 i.m.注射：0.53个等渗度 i.v. 注射：等渗、偏高渗 脊髓腔：绝对等渗,冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,常用的渗透压调节方法,冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。,W=(0.52-a)/b,W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量；,药物溶液的冰点下降度数,为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数,例 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。 查表可知 2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0122=0.24； 1%氯

14、化钠溶液的冰点下降度数b=0.58， 代入W=(0.52-a)/b得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48% 即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。,氯化钠等渗当量法 系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量,举例： 配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。 查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18 ，则： 氯化钠的量=0.009 200-0.28200 2% =0.68g 葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, 或=(5%/0.9%) 0.68=3.78g 即配制2%

15、的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗。,等张调节,在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。 由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。,注射剂的制备,生产工艺流程由制水、安瓿前处理、注射液配置及成品四个部分组成， 其中环境区域划分为控制区（10万级）与洁净区（1万级） 。,注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水。 质量要求： 氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项应符合药典规定，pH应为5.0-

16、7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，并规定应于制备后12h内使用。,注射用水的质量要求,注射用水的制备,原水处理：自来水细过滤电渗析或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床 蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器(80) 注射用水。,原水处理,原水处理处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。,离子交换法： 利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。 电渗析法： 依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正

17、电场，只允许阴离子通过。,反渗透法（我国主要用于原水处理）,一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90-95%，二价离子98-99%，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求；二级反渗透装置能彻底除去氯离子。 有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。 反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认为是机械过筛作用。 反渗透法制备注射用水的膜材：醋酸纤维膜和聚酰胺膜。,蒸馏法： 主要有塔式、亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。,热原,注射后能引起人体特殊致热反应的物质 （微生物代谢产物内毒素是一种磷脂、脂多糖和蛋白质的复

18、合物） 致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌,热原的性质,水溶性：能溶于水。 耐热性：60，1h不受影响，100也不分解，但在250，30-45min；200，60min；或180，3-4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。,过滤性：热原体积小，约1-5nm，一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。 不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。 能被强酸强碱和强氧化剂破坏：如能被硫酸、氢氧化钠、高锰酸钾或过氧化氢等破坏， 超声波及某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之破坏。,热原的主要污染途径,注射用水：是热原污染的主要来源； 原辅料； 容器、

19、用具、管道与设备等； 制备过程与生产环境； 输液器具。,热原的去除方法,高温法；250，30min以上。 酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。 吸附法：药用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。 离子交换； 凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。 反渗透法；通过三醋酸纤维膜除去热原。 超滤法；3.015nm超滤膜。 其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。,注射剂的制备,注射剂的制备工艺流程,1、原辅料的准备 符合药典规定 大生产前需做小样试制 计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。,2、 注射容器的处理,制造安瓿的玻璃,硬质中性玻璃,含钡玻

20、璃,含锆玻璃,安瓿的种类和式样,适合近中性或弱酸性的注射剂,适合碱性较强的注射剂，磺胺嘧啶钠注,耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠,安瓿式样,有颈安瓿,粉末安瓿,曲颈易折安瓿,色环易折安瓿,点刻痕易折安瓿,两室注射容器,安瓿的质量要求,应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性。,物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。,安瓿的检查,安瓿的切割和圆口,安瓿的洗涤,安瓿的干燥和灭菌,一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用

21、0.5%醋酸水溶液,洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。,一般置于120-140干燥； 180, 1.5h干热 灭菌。,生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成,3、 注射液的配制与过滤,A. 注射液的配制 配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。 配制方法：浓配法和稀配法。,注意事项： 配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌； 配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； 对不稳定性药物

22、应注调配顺序，有时还要控制温度的避光操作； 对不易滤清的药液可加入0.1-0.3%的活性碳处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。,3、 注射液的配制与过滤,B. 注射液的过滤 影响过滤的因素 液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L V过滤容量； P操作压力； r流过层中毛细管半径； t过滤时间； 液体粘度； L毛细管长度； V/t过滤速度。,过滤介质与助滤剂,常用过滤介质： 滤纸(普通和分析用)； 脱脂棉(口服液体过滤)； 织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)； 烧结金属(注射剂初滤)； 多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)； 垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤); 多

23、孔陶瓷(主要用于注射剂精滤)； 微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤),常用的助滤剂： 硅藻土(主要成分二氧化硅) 活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)； 滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)； 纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。,过滤装置,普通漏斗(玻璃和布氏) 垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒，口服液体过滤) 3号和G2号常压过滤； 4号和G3号减压或加压过滤； 6号以及G5、G6号用于无菌过滤； 垂熔漏斗使用后要用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理)。 砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒

24、) 板框式压滤机,垂熔玻璃滤器,微孔滤膜过滤器,理化性质：热稳定性；化学性能稳定。纤维酯膜不适于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液以及强酸强碱；尼龙膜或聚四氟乙烯膜化学稳定性好。 主要用于注射剂精滤和除菌过滤（0.22m滤膜可无菌过滤）。 优点：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。 缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。,4、注射液的灌封,封口有拉封和顶封，主张拉封(对药液影响小)。 灌封操作分手工灌封和机械灌封。 注意事项：剂量准确；药液不沾瓶；通惰性气体时既不能使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。 出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。,5、灭菌与检漏,质量检查,制备： 处方量80注射用水通二氧化碳饱和维生素C溶解碳酸氢钠EDTA-2Na、亚硫酸钠pH6.0-6.2注射用水全量过滤通二氧化碳灌封100, 15min流通蒸气灭菌。,