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1、第十七章 缓释和控释制剂,第一节 概述,缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。,控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。,缓、控释制剂的特点:,可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度峰谷波动小
2、，血药浓度稳定，药物的毒副作用少。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。,缓、控释制剂的不足：,对剂量调节的灵活性低，如果遇到某些特殊情况，不能立即停止治疗。 药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,第二节 缓、控释制剂的制备与评价,一、缓、控释制剂释药原理和方法,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶
3、蚀、渗透压或离子交换作用。,（一）溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过Noyes-Whitney公式可知：减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到缓释作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：,（二）扩散原理,1.水不溶性包衣膜,2.含水性孔道的包衣膜,3.骨架型的药物扩散,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：,1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减
4、少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂,释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,（四）渗透压原理,利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放
5、与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。,由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- Y+ + 药物+,（五）离子交换作用,二、缓释、控释制剂的设计,1.理化因素 （1）剂量大小：0.51.0g单剂量是最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性,（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素,（1）生物半衰期 半衰期1h 或半衰期12h 的药物不适宜制成缓释
6、制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,2. 生物因素,（二）缓释、控释制剂的设计,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为28h）。 缓释、控释制剂不适用于剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差、剂量需要精密调节的药物。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,1.药物的选择,2.设计要求,（1）生物利用度（bioavailability) 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。 若
7、药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,（2）峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。,3. 缓释、控释制剂的剂量计算,一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算； 也可采用药物动力
8、学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。,（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算：,1）缓释或控释制剂零级释放 Dm=CVKtd X=CV kro=CVk 2）缓释制剂一级释放： 在稳态时Dmkrl=CVk Dm=CVk/krl 3）近似计算： Dm=X0ktd Dm=X0（0.693/t1/2）td,Krl为一级释放常数,X0为普通制剂剂量,（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算： DT=Di+Dm 缓释部分没有时滞，缓释部分为零级释放时： DT=Di+Dm=X0 CVkTmax + CVktd 缓释部分没有时滞，缓释部分为一级释放时： DT=（X0 DmkrlT
9、max） +kCV/krl 近似计算： DT=Di+Dm=X0+ X0ktd= X01+ (0.693/t1/2)td ,（三）缓释、控释制剂常用材料,缓、控释制剂需要采用适宜的材料，控制药物的释放速度和释放量。 常用材料有：骨架材料、包衣材料。,骨架材料有：,不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯等。 生物降解性骨架材料：常用的有硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇等。 亲水性凝胶骨架材料：有天然植物或动物胶、纤维素衍生物、非纤维素多糖、乙烯聚合物和丙烯酸树脂。,不溶性高分子材料 如乙基纤维素 肠溶性高分子材料： 如纤维醋法酯、丙烯
10、酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,包衣材料有：,（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片：亲水性凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸,2. 膜控型缓释、控释制剂,（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片,双室型渗透泵片,渗透泵片,微孔膜包衣片,渗透泵片的外观,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据中国药典2010年版的规定进行缓释、控释制剂的体外
11、药物释放度试验。 2.取样点的设计 试验时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 至少选3个取样点：t为开始0.51h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；最后的取样时间点(累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基本完全。,（二）体内生物利用度和生物等效性,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。 多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳
12、态血浓和波动情况。,（三）体内外相关性,系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。,体内外相关性归纳为3种：,体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关； 应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关； 一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，说明部分相关。,
13、1.体内-体外相关性的建立 （1）体外累积释放率-时间的释放曲线 （2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），可确定体内外相关。,过程：,第二节 口服定时和定位释药系统,口服定时释药系统或称择时释药系统：就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时、定量释药的一种新型给药系统。,一、口服定时释药系统,一、口服定时释药系统,（一）渗透泵定时释药系统 （二）包
14、衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊,（一）渗透泵定时释药系统,渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在临睡前服用，清晨300左右体内儿茶酚胺水平增高时释放，十分符合该病节律变化的需要。,（二）包衣脉冲系统,（1）膜包衣定时爆释系统：是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。,1. 膜包衣技术,（2）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。 药物释放可用包衣厚度调节。,1. 膜包衣技术,压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。 半渗透型脉冲制剂的包衣
15、材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素； 膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。,2. 压制包衣技术,组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。,（三）柱塞型定时释药胶囊,水溶性胶囊帽,药物贮库,定时塞,水不溶性胶囊壳体,溶蚀型柱塞,酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。,二、口服定位释药系统,口服定位释药系统：是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃
16、定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。,目的：,改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统； 治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用； 改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。,（一）胃定位释药系统,胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。 常见制剂有胃内滞留片、胃粘附
17、微球。,简单胃漂浮片示意图,带有漂浮室的胃漂浮制剂,（二）口服小肠释药系统,该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。 主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。 适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。,（三）口服结肠定位释药系统,(简称OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。,结肠定位释药系统的优点：,提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变； 可避
18、免肝首过效应； 有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收； 对缓、控释制剂的开发具有指导意义。,OCDDS的类型：,（1）时控型OCDDS 用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。,（2）pH敏感型OCDDS 是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。 有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。,（3）生物降解型OCDDS 是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料
19、降解型和前体药物型。 还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综合使用制备的复合型OCDDS等。,第三节 靶向制剂,靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指通过载体将药物选择性地浓集定位于靶部位的给药系统。 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。,一、概述,靶向制剂适用于：,药剂学方面稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）； 药物动力学方面的半
20、衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。,靶向制剂的三要素：,成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定靶部位的，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。,（一）靶向制剂的分类,按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。,（二）靶向性评价,1.相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te
21、te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s,注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液,二、被动靶向制剂,系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。,（一）乳剂,乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。 乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。 乳
22、剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的类型对靶向性有影响。,（二）脂质体,脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。,药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。 小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于710 m的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡； 微球中药
23、物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解。,（三）微球,纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%)，少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。 采用的聚合物材料和给药途径不同，纳米粒在体内的分布与消除也不同。,（四）纳米粒,三、主动靶向制剂,主动靶向制剂包括修饰的药物载体、前体药物和药物大分子复合物两大类。 修饰方法：载体表面修饰；载体连接特定的配体，载体连接单克隆抗体。,（一）修饰的药物载体,1、修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2、修饰的纳米乳
24、 3、修饰的微球 4、修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球,（二）前体药物和药物大分子复合物,1.前体药物（prodrug） 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；前体药物能同药物的受体充分接近；酶须有足够的量以产生足够量的活性药物；产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。,1.前体药物（prodrug）,（1）抗癌药前体药物：癌细胞有较高浓度的磷酸酯酶、酰胺酶。 （2）脑部靶向前
25、体药物：只有强脂性药物可以跨过血脑屏障。 （3）结肠靶向前体药物：主要利用结肠特殊菌落产生的酶,是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。 药物的大分子复合物借助ERP效应（enhance permeability and retention），一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。,2. 药物大分子复合物,四、物理化学靶向制剂,采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。 1.磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步
26、法先制备微球，再将微球磁化。 2.磁性纳米囊,（一）磁性靶向制剂,栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。,（二）栓塞靶向制剂,热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。,（三）热敏靶向制剂,1.热敏脂质体 热敏脂质体是利用相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。 2.热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。,肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。,（四）pH敏感的靶向制剂,谢谢！下课了！,