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1、1,药物上市后安全性监测,寇秀静 罗氏药品临床研发亚太中心 药品安全部 2011年7月,2,内 容,概述 产品上市后的安全问题 药品风险来源 药物上市后安全监测方法 自发报告 安全性研究 药物流行病学 数据挖掘,3,后期开发/上市后的安全性问题,4,主要的观念性改变,5,药品风险的来源,不同的问题，应给予相应的解决方法。,6,为什么进行上市后安全性监测,所有药物都有不良反应 在有一定局限性的临床试验中建立了满意的获益/风险比后上市 样本量小 限制的人群 研究时间短 受控的环境,7,内 容,概述 产品上市后的安全问题 药品风险来源 药物上市后安全监测方法 自发报告 安全性研究 药物流行病学 数据
2、挖掘,8,上市后药物安全监测方法,每一方法都有其自身的优点和缺点且互为补充,9,上市后药物安全数据,10,自发不良事件报告,上市后安全性监测项目的基础 低成本且从上市后第一天即可行 局限性 实际临床应用中检测少见严重药物不良反应的唯一方法 要求公司从所有渠道收集所有不良事件（AE），建立包含所有有效AE的安全性数据库用于安全性分析，并按照严重性、因果关系以及预期性分类 全世界法规对于产品上市后安全性监测快速报告和定期安全性更新报告（PSUR）的强制要求,11,药物安全性监测实例 Cerivastatin（西立伐他汀）撤市,有许多服用cerivastatin 后死亡的自发不良事件报告，公司无法确
3、定这些事件与药物的关系 FDA审阅了cerivastatin汇总报告，确认34例致死性横纹肌溶解症与药物相关 参考处方数据并审阅其它他汀类药物相似报告后基础上，可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他已上市他汀类产品发生率为 1个/百万病人 (simvastatin为0.1个/百万病人，atorvastatin为0.04个/百万病人) 和FDA商讨之后，拜尔公司于2001年在全球主动将cerivastatin撤市,Staffa et al. NJEM 2002:346:539-40,12,自发报告的不足,Weber 效应 未报告率,13,Weber/
4、宣传效应,Nicholas Moore 2008,14,以安全性为目的的临床研究,在双盲、随机对照临床研究中AE发生率的差异可能不明确： 比较的多样性可能产生假阳性 AE未经证实或调查 可能存在分组偏倚 数量少的事件为不精确估计 以安全性为目的的临床研究把关注的AE作为研究终点（独立判断），其检出的有意义的差异将提供明确的答案然而，由于伦理的原因、耗资巨大以及时间长，专门的安全性临床可研究能不可行,15,药物流行病学,流行病学是研究发生频率、分布以及决定性因素、危险因素、自然史以及群体水平上的亚组人群的科学，其最终目标是预防或有效控制疾病 药物流行病学是研究在特定群体中药物利用和效果的科学。实
5、际中，药物流行病学研究运用已有的数据，如来自于保险声明或临床数据库，以评价感兴趣的药物 - 发现安全性信号的假设产生或假设检验，有赖于研究方案的严格和研究中的发现 评估风险减小行动的有效性,16,药物安全监测方法,17,数据挖掘,使用统计/数学工具（比例失衡分析）对报告的AE进行系统检验，用于信号检测，即主动和被动监测 大规模安全性数据库 美国 UnitedHealth database: 主要是门诊患者, 药房和医院有关就业人群的记录 (n=2M) 英国 GPRD: 主要是门诊患者记录 (n=3M) 荷兰 PHARMO 病例卡联接系统：与药房以及医院的出院记录相联接 (n=2M),18,比例
6、报告比,计算所关注药物的特定AE，数据库中其他所有药物作为参照 PRR= a/a+c 除以 b/b+d. 预期或空白值 PRR =1; 信号 PRR 2, chi square 4 以及 N 3 该例中, PRR = 41/55 除以 754/592712 即586 (chi square =22740) 仅产生假设,Evans et al 2001,19,信号检测 （单个病例评价或数据挖掘）,信号优化,行动计划,信号评价,从信号检测到风险管理,AE的属性 看似可信的 MOA 分类的影响,病例系列回顾 登记 药物流行病学研究 以安全为目标的研究,常规或附加的 风险减小行动,20,总结,药品安全是当今制药公司、监管机构以及医生关注的关键问题 然而， 制药公司在不确定的环境中运行、过分规避风险的态度、以及繁重的且未被证实价值的方法，将桎梏所有药物的开发和使用 公众健康利益应得自于新药开发以及继续安全地使用已有药物，基于经良好设计的药物警戒计划/风险管理计划评估的良好获益/风险比,21,When the wind of change blows Some build walls, others build windmills,