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1、广州XXXX有限公司GMP培训资料之十,GMP与无菌操作相关要求,微生物概念,存在于自然界的一群形体微小、结构简单、肉眼看不见，必须借助于显微镜才能观察到的,微生物知识,特点,1.繁殖速度快 ： 大肠杆菌 20min可繁殖一代 1hrs 1个16 24hrs 1个4*10E+24个 2.变异快 在进化的压力下，迅速产生适应环境的新的变种 3.许多细菌的生存能力很强，能以多种方式适应外界环境,微生物的分类,按细胞结构的有无，可分为两大类群 非细胞生物（如病毒） 细胞生物（细菌、真菌等） 按微生物的形态简单分类： 病毒、细菌、真菌 细菌生长繁殖条件 充足的营养 合适的pH值 ：7.2-7.6 适宜
2、的温度 ：嗜温菌为20-40C 必要的气体：CO2和氧气,GMP与微生物,推行GMP目的：消灭污染、混药、差错 污染的定义：当一个产品存在有不需要 的物质时，它即受到污染。 污染的形式：尘粒污染、微生物污染,尘粒污染,尘粒污染：是指产品因混入不属于它的那些尘粒而变得不纯净。尘埃、污物、棉绒、纤维以及我们的头发都是尘粒污染的潜在原因。 临床资料表明：如药品被72m的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。 微生物污染 微生物污染是指因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。 如果细菌得到了必要的养料、一定量的水份和合适的温度，它们
3、就能迅速繁殖，它们繁殖的速度快得惊人。通常一个细菌在仅仅24小时后可产生出281兆(百万)个的细菌。,污染微生物对人体的危害,注射了污染的针剂会导致局部感染或败血症； 使用了污染的软膏或乳膏会引起皮肤和粘膜感染 服用了污染大肠杆菌、沙门菌等致病菌的制剂会导致肠道传染病的发生和流行,微生物污染途径,物体（设备容器、原辅料及包装材料 ） 空气 水 操作人员,不同环境中微生物量,单位：个/g,人体的发尘洁净室操作人员是最主要的发尘源,人员的发菌量,洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量为10300个/(min人)，躯体一般活动时的发菌量为1501000个(min人)，快步行走时的发菌量为900
4、2500个(min人)； 咳嗽一次的发菌量为70700个 喷嚏一次的发菌量为400060000个；,人员的发菌量,穿平常衣服时发菌量为330062000个(min人)； 无口罩发菌量为(1:7)(1:14)； 发菌量发尘量为(1:500)(1:1000)； 可知洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300个(min人)，动态发菌量一般不超过1000个(min人)。,人员污染的途径和方式,人的头发和皮肤 水滴 衣着 化妆品和手饰 生产过程中人们所引起的混杂和误差,人的头发和皮肤,每分钟从人类皮肤中要散发出约10,000个微生物?如果说，一小粒糖的空间中能装载4亿个微生物，那么，您想想看，在一
5、股头发中可以容纳多少微生物呢? 我们的手，也拥有大量的微生物。此外，在人们正常的日常活动中都接触大量微生物。,水滴,呼吸和咳嗽将产生出大量水滴，这种水滴既含有尘粒污染也含有微生物污染。口腔是对污染最为敏感的地区。一次咳嗽或喷嚏将把干百万个微生物引入工作环境内。,衣着,从可洗涤的纺织物中，可能散发出棉绒和淀粉粒。而从羊毛、开士米和其它松软的针纺织物中也可能散落出纤维和磨损下的微粒。污染也可能通过我们的鞋子进入工作场所。,化妆品和珠宝手饰,发胶、气雾除臭剂、眼脸膏、香粉等，为微生物污染提供了极好的源泉。耳环、戒指、项链、手链能传播微生物污染。如果，一小片珠宝碎片落入一批产品中，则可能引起严重的尘粒
6、污染。,药品生产人员卫生注意事项,新进人员的健康检查：药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新进厂的职工不患有急性或慢性传染病。另外还要根据新进职工安排的具体岗位性质再确定其它具体检查的项目。 建立生产人员健康档案：药品生产企业应对职工建立个人健康档案，以便于检查、了解、追踪个人健康好坏的状况 培养药品生产人员良好的个人卫生习惯 洁净区生产人员要求,如何培养良好的个人卫生习惯,勤洗手、勤剪指甲 定期洗澡、勤理发 勤换衣服、勤洗工作服 在生产区内做到三个严禁 ： 禁止吃东西、禁止吸烟、禁止大声喧哗,洁净区生产人员要求,洁净区工作人员要尽可能少而精，只有工作需要时才能
7、进入； 操作人员在洁净区动作尽量要缓慢，避免剧烈运动，以减少人的发尘量； 洁净区的门应关紧，避免不必要的移动，以保持洁净区的风速、风量、风型和风压； 如果是无菌区的话，操作人员的自我约束就更多，要严格按无菌操作规程执行。,消毒与灭菌,消毒（disinfection) 杀死物体上病原微生物的方法，并不一定能杀死含芽胞的细菌或非病原微生物。用以消毒的药品称为消毒剂(disinfectant)。 灭菌（sterilization） 杀灭物体上所有微生物的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽胞在内的全部病原微生物和非病原微生物。,紫外线灭菌,原理 1、 254nm波长辐射对细菌有杀灭作用。 2、产生
8、微量臭氧也有一定杀菌作用。 特点 穿透力较弱，仅适用于物 体表面、空气消毒 。 使用时注意人员个人防护,常用消毒剂,乙醇 碘伏 甲醛 苯扎溴铵(新洁尔灭） 乳酸 氯和次氯酸盐,消毒剂杀菌原理,酒精能使菌体蛋白质脱水变性，常用酒精杀菌浓度为70-75%。 氯的消毒作用，即是HCLO作用，HCLO是中性分子，可以扩散至带负电的细菌表面，并穿过细胞膜进入细胞内部，由于氯原子的氧化作用，破坏某些酶系统，最终致细菌死亡。 表面活性剂作用：破坏细胞膜，使蛋白质变性。,影响消毒剂消毒效果因素,温度：升高提高消毒效果 浓度：一定条件一定浓度 酸碱度：复杂 微生物种类和数量： 有机物质：影响,洁净区操作常识,人
9、员要求 -进入洁净区不得化妆，佩戴饰物。 -不得将工作服穿离工作区。 -应养成良好的卫生习惯，勤洗澡、修指甲、刮脸，进入洁净区不得佩带戒指等首饰和手表、不得化妆。患有皮肤病、传染病和呼吸道疾病的人员不宜上岗。 -洁净区各室之间、洁净区与非洁净区之间严禁串岗。 -洁净区应限制进入该区域人员的数量 。,物料进出洁净区,将送入缓冲间，关闭缓冲间门，脱去外包或进行清洁（去尘、擦净）处理，开启紫外灯照射30分钟并填写紫外灯使用记录或在缓冲间用75%乙醇对物料表面进行擦拭消毒。 洁净区接料人从缓冲间取出物料，关缓冲间门，将物料运至暂存间或指定地点。 物料出洁净区时，将物料送入缓冲间，关缓冲间门。 取料人从
10、缓冲间取出物料，关缓冲间门，即可将物料运至指定地点。,物品及工具进入洁净区,进入的工具、仪器、零部件、设备等均应进行擦洗、除尘或除去外包装、消毒等必要的净化处理，并按规定程序进行清洁、消毒后方可放入。 尽量减少使用不易清洁的凹陷或凸出的壁架和设备。 清洁工具应干燥，防止生霉现象。清洁剂、消毒剂应替换使用，防止微生物产生耐药性。 设有密闭的废弃物放置点，放置点周围干净、无污渍、无洒漏。并按规定在工作后将其及时清除出洁净区。 工具、器具和容器不得随便送出洁净区外，所有再次进入的物品必须经过重新清洁、消毒，不允许物品随便进出。 记录用的纸、笔需经洁净、消毒程序后方可带入。 所有原辅料、药用包材必须除
11、去外包装，同时清洁内包装表面，进行消毒。,洁净区生产管理,所有使用物料有明显状态标记，定位码放整齐。 房间状态、设备运行状态标志齐备 。 工作时门必须关紧，尽量减少出入次数。 洁净区内进行各种操作要稳、准、轻，不做与工作无关的事情。 每天必须有足够的时间用于清洁与消毒，更换品种要保证有足够的时间间歇、清场、清洁与消毒。 维修人员在抢修机器设备时，应确认维修过程不对洁净区造成污染。,洁净区生产管理,对确认已被污染的物品或怀疑被污染的物品、容器就地消毒或包装严密后送出洁净区，重新清洗灭菌，防止污染扩散。 经常用75%乙醇消毒手 。 发生紧急情况，应沉着镇静，迅速采取措施，保证人身安全，防止在线产生
12、污染。,GMP与无菌操作相关要求知识,无菌药品GMP管理的基本原则 洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、设备设计 环境监测 无菌操作 培养基模拟灌装 灭菌方法,无菌药品GMP管理的基本原则,为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验,洁净度级别的标准,32,洁净度级别的标准,我国洁净度级别的标准（新版GMP） A级区 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶
13、的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,洁净度级别的标准 非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,B级背景下的A级 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及
14、处于未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌,洁净度级别的检测标准（新版GMP与98版比较）,无菌药品的厂房、设备设计,无菌药品的厂房、设备设计 最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 人是最大的污染源 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度 通常采用以下方法
15、 将人员与环境隔离 限制人员接触无菌物品 使其完全离开（操作）环境 上述方法结合使用 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应根据产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择,无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例,37,关键点,操作者不能进入“A”级别区域。,环境监测,环境监测 考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域,无菌操作,当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。工作人员要尽可能少而精，只有工作需要时才能进入； 人员走动应有控制并十分
16、小心，以避免剧烈活动散发过多的，洁净区的门应关紧，避免不必要的移动，以保持洁净区的风速、风量、风型和风压；,无菌操作 更衣要求,正确的更衣要求 在净化室工作，必须遵守洁净室内每一个细节的工作规范 不允许将任何有害的物质带入洁净室； 避免污染带给产品可能的严重损害； 人员的清洁和卫生是很重要的； 进入洁净室必须卸妆； 工作服帽子大小要合适，必须遮盖所有头发，以防止皮肤碎片及头发屑污染； 不得将手机、手表及首饰带入洁净室； 戴口罩是控制来自口腔污染的有效方法之一； 洁净工作服不得接触地面； 穿洁净鞋或鞋套时，其他部位不得接触地面； 进入洁净室要正确着装。,无菌操作 无菌更衣程序验证,41,无菌操作
17、 在洁净区内工作的要求,接触物品前应对手（手套）消毒 工作时，不要触摸口罩 揉鼻子去更衣室，并更换手套和口罩 操作时，不要坐着 不要在层流下面的工作台上休息 休息时，站着，手臂顺着身体下垂，不要把两臂交叉， 也不要放在臀部 休息时，坐着，双手放在膝盖上，不要交叉双手或双脚 工作中必要时才讲话 工作时，可使用电话，不可通过气锁讲话。,无菌操作 卫生管理,物料卫生： 符合要求的物料是生产合格产品的前提，因此用于生产的物料必须是符合质量标准的。一方面我们所使用的物料必须经检验合格，最重要的另一方面必须保证物料在使用的过程中不得受到污染。 进入洁净区的物料必须对其外包装处理。 流转过程的物料必须密闭。
18、 盛装物料的容器具必须是经过消毒的。 设备卫生： 除了对设备保养外，更重要的目的是防止交叉污染。因此，每次使用完或使用前都要对设备进行清洁，确保产品符合标准。 清除 清除文件、器具和残余物料。 清洁 用饮用水、纯化水或注射用水进行冲洗。 消毒 对需要用消毒液对设备消毒的进行消毒。,无菌操作 卫生管理,生产现场卫生： 如果我们所用的物料微生物指标均符合要求，可生产出来的成品的微生物指标检测却不符合要求，这就是未做好生产现场卫生管理的直接体现。 生产前注意上批清场是否在效期内，超过有效期应重新清场且符合要求。 生产过程中随时保持现场的卫生工作，不得出现脏、乱、差的场面，物料、设备应符合要求。 人员
19、卫生： 要养成良好的卫生习惯，做到勤洗澡、勤洗手、勤刮胡子、勤剪指甲、勤换衣。 手是我们工作时使用的最重要的工具之一，只要触摸到污染的东西，微生物就会留在你手上或指甲里，因此手是最大的细菌传播工具和途径。在药品生产时必须保持手的清洁。,无菌操作 洁净室清场与清洁方法,洁净室清场顺序及注意事项： 天花板、墙壁、与墙壁连接的物体、管道、台面、设备、地面。 先上后下、先里后外、先清洗、再清洁、后消毒，不要在清洁过的地面上走动。 洁净室的清洁方法： 真空吸尘：仅对大尘埃粒子有效 干擦：干擦可能脱落尘埃粒子，通常仅用于擦干潮湿表面 湿擦：这是大多数的除污及清洁的方法。,培养基无菌灌装试验,培养基模拟灌装
20、(新版GMP) 应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序 应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况 首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验 应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批,培养基无菌灌装试验,47,灭菌方法,灭菌：杀灭所有微生物 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 121 30min，115 30min 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌,任何GMP和规范都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚; 对于没有明确规定的，我们可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法。 我们的工作关系着人的生命安危和健康 我们的职业是一个崇高的职业，责任重大 我们的工作质量直接影响着产品质量 我们应自觉遵守GMP和操作规范，提高个人修养，保证产品使用安全、稳定、有效！,结束语,