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1、药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价,北京大学第三医院心内科 张媛,常用引起尖端扭转室速的药物,特非那丁,阿斯米唑,西沙必利,格帕沙星,药物诱发的Tdps,原发因素: 药理作用 (IKr block) 继发因素: 作用放大 未检测到基因变异 （IKr or Iks） 代谢酶抑制剂 (PK) 同用 IKr 阻滞剂(PD) 大剂量 女性 低血钾 心动过缓 基础心脏疾病 房颤,一、原发因素: 药理作用 (IKr block),Yan 98:1928-1936,Torsades de Pointes,EPI,M,ENDO,QT 延长后引起膜电位震荡早后除极,尖端扭转型室速均由R-on-T
2、室早诱发,Yan, et al Circulation 2001; 103: 2851-2856,R-on-T,R-on-T,R-on-T,R-on-T,动作电位2相形成早后除极，传导至动作电位时程更短的心肌，产生一个新的动作电位，表现为心电图上的R-on-T 室早,ECG (lead II) and transmural MAP recordings obtained in (A) a control dog and (B) an amiodarone-treated dog (group III) at a cycle length of 1500 ms in control condit
3、ions (thin lines) an after sotalol infusion (thick lines).,Merot J et al. Cardiovasc Res 1999;44:303-314,Sotalol 和amiodarone 对狗不同部位心肌动作电位的影响,TdP 高危药物 ( 1%),奎尼丁 双异丙比胺 索他洛尔Sotalol 伊布特利Ibutilide 多非特利Dofetilide,胺碘酮Amiodarone 0.340.7%,TdP 低危药物 ( 0.1%),抗组胺Antihistamines 抗菌素Antibiotics 抗病毒Antiviral agents
4、精神Psychotropics 其他Many others,1 hERG 基因的多态性,二、继发因素: 作用放大,参与形成心室肌细胞动作电位的主要离子流,内向电流的增加，外向电流的减少都能导致QT 延长,hERG: the human Ether-go-go Related Gene,Ether a- go-go gene( eag),hERG: the human Ether-go-go Related Gene,Ikr离子通道,|,S5,S6,Tyr652,Phe656,HERG 基因的变异种类,正常人群,遗传疾病,药物诱导,2 肝脏P450 酶活性,P450酶分类,根据氨基酸序列相似程度
5、分类 族(相似度40%) 亚族(55%) 具体的酶蛋白基因,CYP 3A4,人体药物氧化代谢的P450酶,属于14族，大约510种 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4,P450酶的个体差异,有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性 酶活性表型(phenotype) 强代谢者(extensive metabolisers, EM，代谢比12) 酶的基因型(genotype) PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传,P450酶种族差异,CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现
6、相反分布 CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%10%，在黄种人中占1%2% CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%5%，在黄种人中占15%20%,药物与P450酶的关系,酶的底物(substrates) 抑制剂(inhibitors) 诱导剂(inducers),部分P450酶代表底物、 诱导剂、抑制剂,胺碘酮,人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例,药物 电生理作用 代谢 特非那丁Terfenadine IKr blocker 3A4 substrate 西沙必利Cisapride IKr blocker 3A4 substrate 米贝地尔Mibefradil（） IKr blocker 3
7、A4 inhibitor 红霉素Erythromycin IKr blocker 3A4 inhibitor 阿斯米唑Astemizole IKr blocker 3A4 substrate 夺非特利Dofetilide IKr blocker Renal excretion 索他洛尔Sotalol IKr blocker Renal excretion,诱发TdPs 药物,酮康唑 （Ketoconazole）对特非那丁（Terfenadine） 导致的QTc 改变的影响,Change In QTc (msec),合并用药CYP3A4 抑制剂的作用,特非那丁 60 mg BID 处方分析,*
8、Pratt CM, et al. Am Heart J 1996; 131:472-480 * Pratt CM, et al. Am J Cardiol 1994; 73: 346-352 * Hanrahan JP, et al. Ann Epidem 1995; 5:201-209 * Honig PK, et al. JAMA 1993; 269:1513-1518, 100 million 处方,Q,T,c,(,m,s,e,c,),6,-,8,m,s,e,c,*,a,v,e,r,a,g,e,a,c,r,o,s,s,d,o,s,i,n,g,i,n,t,e,r,v,a,l,1,8,m,s
9、,e,c,o,n,e,h,o,u,r,p,o,s,t,d,o,s,e,N,o,e,v,i,d,e,n,c,e,o,f,i,n,c,r,e,a,s,e,d,m,o,r,t,a,l,i,t,y,i,n,p,r,e,s,c,r,i,p,t,i,o,n,-,b,a,s,e,d,s,t,u,d,i,e,s,N,1,8,0,0,0,0,(,C,O,M,P,A,S,S,),*,*,N,2,0,0,0,0,(,H,C,H,P,),*,*,*,8,2,m,s,e,c,(,n,o,n,-,p,e,a,k,),*,*,*,*,(,m,o,r,e,t,h,a,n,t,w,e,n,t,y,-,f,o,l,d,i,n,c
10、,r,e,a,s,e,i,n,c,o,n,c,e,n,t,r,a,t,i,o,n,),变化,安全性,增加死亡导致撤药,无代谢抑制剂,合并应用代谢抑制剂,西沙必利 Cisapride,胃肠动力药 (GERD) IKr 阻滞(modest QT effect) CYP 3A4 底物 克拉霉素- 3X 增加浓度 酮康唑 - 8X 增加浓度 1993-1999: 报告FDA 270 例严重心律失常 (70 死亡),同种类不同药物选择 大环内酯1416元环的内酯化合物，cyp3a4,同用乙胺碘肤酮，地尔硫草，利多卡因，部分他汀，硝苯地平，维拉帕米，华法令,14元环红霉素、克拉cyp3a4,罗红和16元环
11、交沙、螺旋,15元环阿奇和14元环的地红,3 血钾的影响,血钾浓度对药物诱导的IKr 阻滞的影响,Circulation 1996 Feb 1;93(3):407-11Yang T, Roden DM,4 性别差异,70,30,67.2,32.8,0,25,50,75,Antiarrhythmics,Non-Antiarrhythmics,(N=332),(N=189),Female,Male,药物诱导的 TdP 性别差异,Makkar et al JAMA 1993; 270: 2590-2597. Bednar & Ruskin (personal communication),药物诱导的
12、尖端扭转室速的危险因素,1 女性 2 低血钾 3 心动过缓 4 新进转复的房颤，尤其是应用了延长QT的药物 5 心力衰竭 6 应用地高辛,7 高浓度药物 8 快速静脉应用抗心律失常药物 9 基础心电图QT延长 10 亚临床QT延长综合征 11 离子通道的多态性 严重低镁 合并应用延长QT的药物,三、相关指南,同时基于多年的经验和教训 2005年5月国际药品注册技术协调会议（ICH）专家工作组在布鲁塞尔完成并签署了2份国际药政法规文件S7B和E14，分别针对药物延长动作电位复极化的非临床和临床指导原则。 文件规定世界各国在开发新药的临床前和早期临床研究中，应确认其对心肌离子通道的影响，防止药物上
13、市后引起明显致命性室性心律失常。,FDA法规,药物诱发QT延长 临床前期筛选,离体离子通道的作用 IKr - cloned HERG (HEK or AT-1 cells) Ica & INa 离体 APD 的影响 Isolated myocytes (dog,rabbit,g. pig) Purkinje fibers (dog,rabbit) Papillary muscle (guinea pig) 高浓度concentrations (100-1000X) 多种心率 不同代谢状态,药物诱发QT延长 临床前期筛选,新药的评估- 危险性,临床前期 对人体QT的影响 Mean & mean max changes c/w PBO Categorical analysis Outliers Special populations Torsades de Pointes VT, VF & cardaic arrest 晕厥 死亡,临床评估,基因筛选？ P450酶活性评定？ QT监测 其他？,CABG 术后阵发房颤、肺霉菌感染 氟康唑（400mg, 200mg,)2天，血钾3.75mmol/L;可达龙600mg/D,QT=380 QTc=460,QT=380 QTc=460,谢谢！,