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1、2019年3月3日星期日,1,药物设计,中国科学院上海药物研究所,2019年3月3日星期日,2,Drug Discovery and Development,2-3 years,3-4 years,New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges.,Random Screen 10, 000 20, 000 compounds,Drug Candidates,Pre-clinical Study,clinical Study (phase I, II, III),Market,2-3 years,
2、2-3 years,How long: 10-12 years How much: US$250-350 million, 20% increase per year What result: 1 of 7 new drugs can recover the investment and get profit,?,2019年3月3日星期日,3,人们的理想梦想 能否设计药物？,理论化学,计算机和 信息科学,分子生物学,药物设计,2019年3月3日星期日,4,锁钥原理,药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（ Emil Fischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构
3、和功能的变化,2019年3月3日星期日,5,药物设计方法,间接药物设计 基于药物小分子结构 2D-QSAR 3D-QSAR 药效基团模型方法,直接药物设计 基于受体生物大分子结构 从头设计方法 数据库搜寻,2019年3月3日星期日,6,Hansch分析（1962） Hansch分析实际上是性质性质关系模型,定量构效关系,现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的,2019年3月3日星期日,7,三维定量构效关系,一般采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布作为化合物结构描述变量 Distance Geometry（GM Crippen, 1979） CoMFA（RD Cra
4、mer III, 1988） CoMSIA（ Gerhard Klebe 1994）,2019年3月3日星期日,8,CoMFA方法,2019年3月3日星期日,9,Stetic Field,Electrostatic Field,Hydrophobicity Field,银杏内酯类似物,2019年3月3日星期日,10,New 1,New 2,Chen JZ, Hu LH, Jiang HL, Gu JD, Zhu WL, Chen ZL, Chen KX, Ji RY. A 3D-QSAR study on ginkgolides and their analogues with compara
5、tive molecular field analysis. Bioorg Med Chem Lett 1998 Jun 2;8(11):1291-6,2019年3月3日星期日,11,一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物E2020(donepezil,2)的开发14，商品名为Aricept。Cardozo等15,16通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定化合物E2020进入临床研究获得成功。最后E2020由日本Eisai公
6、司开发，1996年通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，是目前用于治疗AD效果较好的药物之一,E2020,2019年3月3日星期日,12,药效基团模型方法,药效基团通常是那些可以与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用的原子或官能团。,2019年3月3日星期日,13,Molecular Modeling,Conformational Analysis,QSAR/3D-QSAR,3,D-Pharmacophore,Query Structure,3,D-Databases,ACD-3D & CSD,3,D-Structural Search,UNITY, ISI
7、S-3D,Lead Candidates,Pharmacological Screen,Structural Modification,Drug Candidates for Pre-clinic Test,Pharmacophore Mapping,2019年3月3日星期日,14,基于结构的药物设计(1982年),根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物 从头药物设计（de novo drug design） 数据库搜寻（分子对接，Docking）,2019年3月3日星期日,15,从头药物设计,碎片连接法 碎片生长法,2019年3月3日星期日,16,碎片连接法,O,N,H,4,
8、+,O,N,H,4,+,2019年3月3日星期日,17,碎片生长法,1,2,3,4,N,H,4,+,5,N,H,4,+,6,2019年3月3日星期日,18,数据库搜寻（分子对接）,第一个基于结构的药物设计程序DOCK由加州大学旧金山分校的ID Kuntz 小组（1982）开发,2019年3月3日星期日,19,2019年3月3日星期日,20,药物设计成功的例子,4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用 2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）即将上市 治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市 治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上
9、市,2019年3月3日星期日,21,HIV-1 蛋白酶晶体结构,活性位点,HIV-1蛋白酶抑制剂设计,2019年3月3日星期日,22,第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦 ）,HIV-1PR,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,哺乳类动物多肽内切酶,设计底物模拟物,抑制剂所需的最短长度,抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型,Saquinavir Ki=0.12nM 1995年被FDA批准上市,2019年3月3日星期日,23,Ritonavir（利托那韦 ）,HIV-1 PR具有C2对称性,哺乳类动物的蛋白酶的结合位点的对称性较差,设计对称性抑制剂,以不对称
10、的结合方式与 HIV-1 PR 结合,对哺乳动物的蛋白酶有意料不到的抑制作用,抑制剂末端对口服生物利用度的影响,设计不对称抑制剂,Ritonavir1996年被FDA批准上市,2019年3月3日星期日,24,Indinavir（茚地那韦 ）,天冬氨酸蛋白酶抑制剂结构特征,能与具有催化活性的天冬氨酸中的羰基形成氢键的羟基,二肽模拟物结构,羟基乙烯等排物结构,Ki=0.52nM，并且对哺乳动物的蛋白酶不显示抑制作用。于1996年被FDA批准上市,2019年3月3日星期日,25,取代结构水的抑制剂,2019年3月3日星期日,26,结构水,Ile50 和 Ile50,抑制剂,氢键,氢键,整合到新的抑制
11、剂中,药效基团搜寻,含苯环的化合物,难于放置取代基,七元环化合物准备进入临床,2019年3月3日星期日,27,2019年3月3日星期日,28,2019年3月3日星期日,29,基于HIV-1衣壳蛋白(Capsid Protein)与Cyclophilin A作用机理寻找新的抗HIV病毒抑制剂,Capsid,CypA,PVHAGPIAP,Dav-HAGPI-Bn,2019年3月3日星期日,30,抗癌药物,胸苷酸合成酶,复合物晶体结构,分子对接,IC50为7mm,已知药物,2019年3月3日星期日,31,抗寄生虫药物 -疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂,10mM,IC50=150nM,新型PPAR (过氧
12、化物增殖活化因子受体)-激动剂的发现,实例1 抗II型糖尿病药物,PPARs,PPAR的功能,PPAR,脂代谢,生殖,癌症,PPAR,脂代谢,炎症,动脉粥样硬化,PPAR,脂肪酸分解代谢,炎症,高血压,II型糖尿病,动脉粥样硬化,NR1,NR2,LBD,DBD,/,配体,配体,AGGTCA n AGGTCA,DR1,DR1,5,3,核受体分子模型,NR:核受体 NR1=NR2: 同型二聚 NR1NR2:异型二聚,Nature 395,137-143(1998),核受体配体结合区的三种不同构象状态,H12通过构象变化发挥了关键性作用,构建虚拟筛选模型,大规模虚拟筛选,ACD-SC MDDR CN
13、PD,数据库,分子对接,Biacore 3000,测试结合活性,经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛选,罗格列酮 0.3 M,碎片拆分,76 活性化合物 + 已知配体,100 碎片,100 碎片,50 碎片,虚拟库设计 100X100X50 化合物,虚拟筛选和类药性分析,有机合成和生物测试,40 候选化合物, Ki 1 mM DC041015 Ki=6.5nM,2019年3月3日星期日,41,分子碎片,分子对接,活性部位,外周结合部位,链接,-13.4,-19.0,-20.9,0.0,新化合物,乙酰胆碱酯酶,实例2 乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计,虚拟化学库,2019年3月3日星期日,42,结构测定,
14、药物设计,有机合成,药理研究,抑制剂IC50,第一循环,第二循环,第三循环,100 M,7 M,14 nM,9 nM,新药发现,2019年3月3日星期日,43,基于作用机理的药物设计,基于结构的药物设计方法仅仅考虑了化合物与受体生物大分子之间的相互结合，未考虑其他作用 而一个好的药物还应该具有 良好的输运、分布性质 良好的代谢性质 必须考虑基于作用机理的药物设计,2019年3月3日星期日,44,基于作用机理的药物设计,2019年3月3日星期日,45,复杂生物大分子计算,2019年3月3日星期日,46,计算方法的发展 超级计算机（美国蓝色基因(Blue Gene)计划） 量子化学计算方法目前可以
15、计算1000个原子组成的蛋白质分子,2019年3月3日星期日,47,O(N),O(N3) or higher,线性标度量子化学计算方法 生物大分子计算的有力武器,分而歼之 (Divide-and-Conquer) 孙子兵法,2019年3月3日星期日,48,IBM 10亿美元 1000万亿次/每秒 “蓝色基因” 专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。,2019年3月3日星期日,49,NIH万亿次计算时代的分子生物医药,蛋白质蛋白质和蛋白质核酸的识别和组装 老年性痴呆症，转录因子的功能 大系统，整个功能单元 膜蛋白，信号传导， 代谢
16、途径， 病毒衣壳蛋白，疾病的药物的作用机理 长时间（微妙）分子动力学模拟 构象变化， 蛋白质折叠，离子在通道中的传输 大规模量子化学计算 培养新一代计算化学家和计算生物学家,2019年3月3日星期日,50,分子动力学(MD),2019年3月3日星期日,51,分子动力学(MD),利用运动方程计算系统的性质 静态性质 动态性质 模拟 化学反应 蛋白质折叠、去折叠 配体与受体的结合,2019年3月3日星期日,52,2019年3月3日星期日,53,布朗动力学,2019年3月3日星期日,54,2019年3月3日星期日,55,2019年3月3日星期日,56,生物大分子三维结构模建,2019年3月3日星期日
17、,57,预测蛋白质三维结构的 主要计算方法,同源模建法(homology) 根据蛋白质一级序列的相似性预测蛋白质的三维结构 穿针引线法(threading) 根据蛋白质序列与某已知结构的相容性预测蛋白质三维结构 从头预测法(ab initio) 从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中的物化性质来推测蛋白质结构,2019年3月3日星期日,58,FKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARN
18、VLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARD,蛋白质结构预测,三维结构,序列,2019年3月3日星期日,59,药物靶标生物大分子 三维结构模建,生物大分子的三维结构是药物设计的重要基础 采用同源模建方法建立了一批药物作用靶标生物大分子的三维结构 阿片m-, d-和k-受体； 多巴胺D1和D2受体； 人体乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶； 钾离子通道的孔区结构等,2019年3月3日星期
19、日,60,Modeling of Fentanyl Analogs Binding to Opioid Receptor,1. R1=R2=H 2. R1=CH3, R2=H 3. R1=CH3, R2=OH,2019年3月3日星期日,61,Tang Y, Chen KX, Jiang HL, Wang ZX, Ji RY, Chi ZQ. Molecular modeling of mu opioid receptor and its interaction with ohmefentanyl. Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao 1996 Mar;17(2):156-60
20、,2019年3月3日星期日,62,2019年3月3日星期日,63,Correlation between binding energies (Ebinds) (kcal/mol) and binding affinities, pKis (square points and dashed line) and pKs (cyclic points and solid line).,Correlation between binding energies (Ebind) (kcal/mol) and analgesic activities (-logED50).,pKi = -1.846-0.0
21、8771Ebind (n=7, r=0.901, r2=0.812, F=21.548, s=0.834) PK=2.288 -0.06147Ebind (n=8, r =0.883, r2=0.780, F=21.277, s=0.574),-logED50 = -3.101-0.0800Ebind (n=13, r=0.893, r2=0.797, F=43.228, s=0.568),Xu H, Lu YF, Partilla JS, Zheng QX, Wang JB, Brine GA, Carroll FI, Rice KC, Chen KX, Chi ZQ, Rothman RB
22、. Opioid peptide receptor studies, 11: involvement of Tyr148, Trp318 and His319 of the rat mu-opioid receptor in binding of mu-selective ligands. Synapse 1999 Apr;32(1):23-8. Clinical Psychopharmacology Section, Division of Intramural Research, NIDA, NIH, PO, Baltimore, Maryland 21224, USA.,2019年3月3
23、日星期日,64,药物研究的发展趋势,2019年3月3日星期日,65,人类基因组学,重要疾病致病基因序列,由其编码的蛋白产物,蛋白质的结构,蛋白质的功能,药物设计,人类基因组学与药物设计,2019年3月3日星期日,66,Patho-Gene,Coded Proteins,Folding Predication,Functional Mapping,Similar to Known Proteins,Novel Proteins,Structural Genomics,Marcotte EM. Detecting Protein Function and protein-Protein Inter
24、actions from Genome Sequences. Science 1999, 385: 751-3.,Drug Design SBDD and/or MBDD,2019年3月3日星期日,67,17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960,治疗药物的作用靶点,治疗药物的作用靶点总数483,2019年3月3日星期日,68,潜在的药物作用新靶点,离子通道,G蛋白偶联受体,酶,核受体,2019年3月3日星期日,69,本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关基因、病原体基因被发现，其功能研究取得重要进展，为药物研究开创了前所未有的机遇。各国科学界和
25、企业界抓住机遇，竞相开展从基因功能到药物的研究。,基因组研究开启了药物研究的新时代!,2019年3月3日星期日,70,新先导化合物,1000多个高血压相关基因,药敏主要调控蛋白,新的ACE-2抑制剂,洛克菲勒大学,Novartis,Bcr-Abl基因,STI571,Millennium,创新药物的 研究思路、研究方向、技术路线 都发生了深刻变化。形成了“从基因到药物”的崭新研究模式。,2019年3月3日星期日,71,Combinatorial Library Design,2019年3月3日星期日,72,Chemicals ACD,Dock,Virtual Library,Scaffold S
26、election,Addition Agents,Addition Agents,2019年3月3日星期日,73,Focus Library Design,2019年3月3日星期日,74,靶标结构库,小分子数据库,计算机虚拟筛选,候选分子活性的精确评价,结合自由能精确计算,候选分子与受体作用 机理理论研究,分子动力学模拟,虚拟组合库,虚拟库设计,化学合成和生物测试,药物分子设计,2千万 有机分子,7000 药物,500 靶标,1000 靶标,2030k 药物?,先导化合物的宝藏,10%,为什么需要虚拟筛选?,T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 4
27、5: 2213-21,虚拟筛选与 高通量筛选对比,Doman等14以II型糖尿病的靶点蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结果列于图。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率”比随机的高通量筛选提高了1,700倍。,2019年3月3日星期日,77,理论化学 分子模拟,药物化学 化学合成,分子生物学 结构生物学,细胞生物学 药理学,基因组学、 生物信息学,数学、物理 计算机科学,药物设计学,2019年3月3日星期日,78,in silico,in vitro,in vivo,Computer Science,Chemistry,Biology,展望,谢谢大家,