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1、1,药物设计合成,凡是什么都知道的肯定是个骗子,2,1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea,3,一、合成的目的和要求,通过一定的反应，使原来分子中某一个或几 个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化 学键，从而使分子发生转变或将几个小分子 连接起来。,1 合成的步骤越少越好 2 每步的产率越高越好 3 原料越便宜越好,1. 合成的目的：,2. 合成的要求：,4,二、药物合成的主要手段,1 官能团的引入 2 官能团的转换 3 碳架的建造,（1） 碳链的增长 （2） 碳链的缩短 （3） 碳架的重组 （4
2、）环的闭合和打开,5,（1） 碳链增长的方法,1. 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应 2. 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应 3. 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应 4. 各类缩合反应 5. 炔烃, 芳环, 酮, 酯等的烷基化和酰基化反应 6. 酮的双分子还原 7. 酯的双分子还原 8. 环加成反应 9. 烯烃的羰基化反应,6,1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反
3、应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应,重要的缩合反应包括：,7,（2） 碳链缩短的方法,1. 一元羧酸的脱羧反应 2. 二元羧酸的脱羧脱水反应 3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反应 4. 甲基酮的卤仿反应 5. 酰胺的 Hofmann 降解反应 6. Curtius 重排反应 7. Schmidt 重排反应 8. 环加成的逆反应 9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解 10. 酯缩合的逆反应 11. 酯的热裂 12. 黄原酸酯的热裂 13. 四级铵盐的热裂 (Hofmann 消
4、除) 14. 氧化胺的 Cope 消除反应,8,（3） 碳架的重组,1. Wegner-Meerwein 重排 2. 频哪醇 (Pinacol) 重排 3. 异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排 5. Favosky 重排 6. Baeyer-Villiger 氧化重排 7. Hofmann 重排 8. 联苯胺重排 9. Benzilic acid重排 10. Claisen 重排 11. Fries 重排 12. Cope 重排,9,（4）环的闭合和打开,三元环： 1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应 四元环： 1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
5、2）烯烃光二聚的反应 五元环： 1）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加成反应 3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应 六元环： 1） Diels-Alder 反应 2） 苯环的还原 反应 3） 酯的烷基化反应 更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应,环的打开与切断碳链的手段类似。,10,药物化学家们在分离出一种新的天然有机化合物以后，往往是先大量研究它们的性质，然后再制定合成计划的,11,三、解决合成的几种策略,1. 由原料决定的有机合成策略 2. 由化学反应决定的有机合成策略 3. 由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法,原料,反应,产物,12,1. 由原料决定有机合
6、成的策略,起始原料反应目标分子 (目标具有多样性） 在药物的研究工作中，需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合物和有效的基本结构。,13,百浪多息（Prontosil）,14,2. 由化学反应决定合成目标的策略,反应目标分子（目标具有新颖性）起始原料 有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某些天然有机物的结构相似。,15,16,17,3. 由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法,目标分子 （目标具有确定性）反应起始原料,E. J. Corey (Harvard University) 1990年,诺贝尔化学
7、奖. 1960s提出基于化学反应知识的反合成分析理论1960-现在,90%以上的重要目标有机合成均遵循反合成分析理论,18,反向合成分析,逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。,逆合成分析过程包括： 1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线,19,常用术语:,切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子转变成为一种可能的原料 官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可能的一种方法；通常用FG
8、I表示 合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太不稳定而不能直接使用 合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子 目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示,20,四、逆合成原理举例,例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：,逆合成分析：,21,合成路线：,无水醚,无水醚,22,例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：,逆合成分析：,23,合成路线：,无水醚,24,例三：用苯和适当的无机试剂合成：,逆合成分析：,25,合成路线：,浓H2SO4,浓,26,例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：,逆合成分析：,27,合成
9、路线：,28,例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：,逆合成分析：,29,合成路线：,30,例六：用环己醇作原料合成以下化合物：,逆合成分析：,31,合成路线：,无水醚,无水醚,32,例七 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：,逆合成分析：,33,合成路线：,无水醚,34,例八 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,35,合成路线:,36,例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,37,合成路线:,思考题: 如何制备下列化合物:,38,例十 用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：,39,逆合成分析：,40,合
10、成路线:,H+,41,五、天然产物全合成实战训练(自学),1. 角鲨烯的合成,42,逆合成分析：,43,逆合成分析：,44,全合成路线：,45,46,47,2. 雌酮激素的合成,48,逆合成分析：,49,50,逆合成分析：,51,全合成路线：,52,53,54,拆分,55,六、总结,反合成分析的核心问题是转化： 1）碳-碳键的转化 分拆（disconnection） 联接（connection） 重排（rearrangement） 2）官能团的转化 变换（interconversion）（FGI） 引入（addition）（FGA） 消除（removal）（FGR）,56,切断是反合成分析的一种强有力的手段,1）基于官能团的策略： 单官能团单键分拆 单官能团多键分拆 多官能团分拆 2）基于碳架结构的策略（起始目标策略） 3）基于立体结构的策略,57,七、参考书目： 现代有机合成化学 有机合成设计 (英)沃伦 著 丁新腾 现代有机合成 王贵林 编著 实用有机化学手册 李述霖 编译 有机合成进展 张滂 主编 有机合成化学 黄宪, 陈振初 编著,