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1、第十五章 抗癫痫药和抗惊厥药,第一节 抗癫痫药,一.癫痫,大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。长期用药，以减少或防止发作，但不能根治,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,二病因 遗传 感染 肿瘤 脑损伤-瘢痕 “GABA学说”,P/QCa2，Na，K+,GABA-R,三、癫痫发作分类,局限性发作,1.单纯性局限性发作 2.复合性局限性发作,全身性发作,1.失神性发作（小发作） 2.肌阵挛性发作 3.强直阵挛性发作（大发作） 4.癫痫持续状态
2、,大发作：高幅棘慢波或棘波,小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波,第二节 常用抗癫痫药物,1抑制病灶神经元过度放电 2作用于病灶周围的正常组织，抑制异常放电的扩散,基本作用,苯妥英钠(phenytoin sodium) 又称大仑丁(dilantin),药理作用及临床应用,1.抗癫痫作用 大发作和局限性发作首选药 小发作无效，甚恶化,2.治疗外周神经痛 用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。,3.抗心律失常 主要用于室性心律失常,药理作用及临床应用,作用机制,1. 阻止异常放电的扩散,抑制突触传递的强直后增强（ PTP）,苯妥英钠,2.膜稳定作用,作用机制,（1）阻断VDC-Na
3、+,（2）阻断VDC-Ca2+,（）L和N型通道 对丘脑N元T通道无作用 故失神发作无效,抗惊厥,苯妥英钠,（3）对钙调素激酶系统的影响,Ca2+-受体蛋白钙调素,（）突触前膜磷酸化过程 兴奋性递质释放,（）突触后膜磷酸化过程 递质R除极化, Ca2+,苯妥英钠,作用机制,体内过程,1.po慢而不规则，个体差异大。因强碱性（pH10.4），刺激性大，不im。每日给药0.3-0.6g，连续服药，须6-10天达有效血药浓度,2.血浆蛋白结合率约90,3.6070在肝代谢，以原型由尿排出者不足5,苯妥英钠,4.消除速率与血浆浓度有密切关系 10ug/ml-一级动力学，t1/2624h 10ug/ml
4、-零级动力学，t1/220 60 h 与羟化反应饱和有关 注意：剂量个体化；最好血浓监测,苯妥英钠,体内过程,*不良反应,1局部刺激: 口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状；静脉注射可发生静脉炎。,苯妥英钠,2 .慢性毒性反应,20% 牙龈增生(一般停药36个月后可自行消退。),30% 外周神经炎,加速VD代谢 低钙血症、佝偻病,久用叶酸,巨幼RBC性贫血 补甲酰四氢叶酸,不良反应,苯妥英钠,精神异常 眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。,3.过敏反应,皮疹、粒C、再障、肝损,4. 致畸,胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等,不良反应,苯妥英钠,药物的相互作用,1、苯妥英钠
5、为肝药酶诱导剂 皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱、多西环素、避孕药,2、促苯妥英钠灭活的药 水杨酸、甲磺丁脲、SMZ,3、卡马西平血浓,药效,苯妥英钠,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那),作用与应用,抑制病灶异常放电，抑制放电扩散,用于：大发作 持续状态 单纯局限性、精神运动性有效 小发作、婴儿痉挛较差,（1）增强GABA功能有关 Cl- 内流 （2）阻断突触前膜对钙的摄取 N递 质释放 （3）高浓度阻断钠和钙通道,作用机制,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）,起效快、疗效好、毒性小、价廉 中枢抑制作用明显,优点： 缺点：,卡马西平 （carbamazepine，酰胺咪
6、嗪）,*药理作用及临床应用,1.抗癫痫作用,（1）大发作和单纯局限性发作首选 （2）复合性局限性发作和小发作有效 （3）癫痫并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、抑郁症有效,2.中枢性疼痛综合症,疗效优于苯妥英钠,作用机制,阻止N a通道； 增强GABA在突触后的作用,卡马西平,*,药理作用及临床应用,不良反应,1.早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调；一周左右消退,2.严重：骨髓抑制、肝损害,卡马西平,乙琥胺（ethosuximide）*,小发作（失神性发作）首选,.机制 （1）抑制T型钙通道 （2）抑制Na+-K+-ATP酶， （3） 抑制GABA转氨酶， GABA降解 ,不良反应：胃肠反应
7、；CNS症 精神病史者慎用 偶粒细胞缺乏，重者再障贫血,乙琥胺（ethosuximide）*,先服苯巴比妥23周，再用本品,丙戊酸钠（sodium valproate）,二丙基醋酸钠,广谱,【作用】,大发作不及苯妥英钠 小发作优于乙琥胺 复杂部分发作似卡马西平 非典型小发作不及氯硝西泮 对顽固性癫痫可能有效,大发作合并小发作首选,1.增强GABA突触后抑制作用,2.抑制钠离子通道，T型钙通道 抑制3HZ异常放电,作用机制,丙戊酸钠（sodium valproate）,不抑制放电，但阻止放电扩散,丙戊酸钠（sodium valproate）,不良反应 严重：肝损害 天门冬氨酸氨基转移酶 12岁以
8、下儿童多药合用致死肝损 少数皮疹、脱发、血小板减少,苯二氮卓类,1.地西泮（diazepam）是控制癫痫持续状态的首选药。缓慢静注,2.硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效,3.氯硝西泮（clonazepam）和氯巴占（clobazam）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性,氟桂利嗪（flunarizine),钙拮药（T型和L型）；各型癫痫 尤大发作、局限性发作 安全有效；困倦、体重,抗痫灵（antiepilepsirin),广谱 大发作明显；5HT 少肝、肾、造血毒性,拉莫三嗪(lamotrigine）,似苯妥英钠、卡马西平 阻止VDC-N
9、a+阻止放电,用于：成人局限性发作的辅助治疗 与他药合用于难治癫痫,+药酶诱导剂t1/22415h 胃肠、CNS反应，偶DIC,托吡酯(topiramate),1995新药 广谱 局限性发作和大发作 动物致癌 孕妇慎用,1.根据发作类型选药,失神发作,首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠,卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠,抗癫痫药应用注意,单纯局限性发作,大发作,苯妥英、丙戊酸钠、 卡马西平、苯巴比妥,2、是否联合用药？,3、长期用药,不得突然停药；不随意换药； 定期查血象、肝功；过渡式换药!,4、致畸、死胎,第三 节抗惊厥药,硫酸镁（magnesium sulfate),口服：泻下、利胆 外用热敷：消炎去肿 注射：,CNS抑制 骨骼肌松弛 平滑肌松弛,Mg2+,抗惊厥,降血压,机制,竞争Ca2受点 拮抗Ca2+作用,应用:,子痫首选；,破伤风惊厥、高血压危象,过量：腱反射呼吸血压,解救：钙剂,硫酸镁（magnesium sulfate),