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1、遗传病的诊断与预防,陈争 中山大学 中山医学院 医学遗传学教研室,为什么要开这门课 ?,医学遗传学：医学遗传学是医学与遗传学相 结合的一门边缘科学，是研究人类疾病发 生、发展的遗传规律的科学。为遗传病的诊 断、预防、治疗提供科学依据和手段 临床遗传学：研究临床各种遗传疾病诊断、 产前诊断、预防、治疗和遗传咨询的科学 人类遗传学：人类遗传学是研究人类正常性 状与病理性状的遗传现象及物质基础的科学,一、医学遗传学研究的对象 二、医学遗传学的发展史 三、遗传性疾病的概述 四、遗传性疾病的分类及发病率 五、医学遗传学在现代医学中的地位 六、医学遗传学的研究技术和方法,第一章 绪 论,？,生物按照自己的
2、方式繁衍后代，子代保持着与亲代同样的形状和生理功能特征，并又按原样传递给后代,遗传,变异,子代与亲代的差异,分离律 自由组合律 连锁与交换律,遗传病：生殖细胞或受精卵的遗传物质改变而引起的疾病,致癌、致畸、致突变三者之间的区别,致癌 Carcinogenesis：指那些可以导致肿瘤发生的有害物质， 通常有化学、生物、物理各种因素 致畸 Teratogenesis ：指那些可以引起发育过程中胚胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的各种因素 致突变 Mutagenesis：指可以引起 DNA 碱基的种类和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的物质和各种因素,医学遗传学的相
3、关学科,群体遗传学 Population Genetics 免疫遗传学 Immunogenetics 药物遗传学 Pharmacogenetics 辐射遗传学 Radiation Genetics 毒理遗传学 Toxic-genetics,行为遗传学 Genetics of Behavior 发育遗传学 Development Genetics 肿瘤遗传学 Cancer Genetics 基因工程 Genetic Engineering 体细胞遗传学 Somatic Cell Genetics,1865-1900 孟德尔的豌豆实验及再发现 1902年 Garrod对尿黑酸症的研究、1948年发
4、现黄递酶缺乏、1952年证实糖原贮积症的病因的发现等，确立了代谢性疾病的概念 1949年 镰形细胞性贫血病因的发现确立了分子病的概念,医学遗传学发展简史,19521956年 低渗法制片技术的建立，徐道觉发现、蒋有兴等确定人类染色体的数目是46条 1959年 相继发现 21三体：47，XY（XX），+21 Klinefelter 综合症： 47，XXY Turner 综合症： 45，X 1972年 显带技术的建立、高分辨技术的发展 70年代开始：分子遗传学快速发展,现在医学遗传学的热门课题,人类基因组计划 Human Genome Project 1985年首先由Dulbecco 提出，目的是阐
5、明人类基因组3.2109bp序列组成，发现人类基因在染色体上的位置。被称为生命科学的“登月计划” 基因定位 Human Gene Mapping 确定人类基因在染色体上的位置,遗传病病因及其机制的阐明 精神分裂症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、孤独症等 4. 肿瘤遗传学 Oncogene、 Tumour Suppressor Gene(Anti-Oncogene)、 Metastatic Gene. 5. 基因诊断 Gene Diagnosis 6. 基因治疗 Gene Therapy,遗传性疾病的概述 （一） 遗传因素在疾病发生中的作用,遗传学家：形态和代谢异常的性状就是疾病 临床学家：疾病
6、是特定症状和体征的病态过程 生理学家：将疾病看成是内环境稳态的失衡,从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况 1. 环境因素起主要作用的疾病 2. 遗传因素起主导作的疾病 3. 环境因素与遗传因素都非常重要，遗传因素提供了产生疾病的必要的遗传基础；环境因素促使疾病表现出相应的症状和体征,遗传因素,环境因素,唇裂腭裂,强直性性柱炎,结核病,高血压, 染色体病 苯丙酮尿症 半乳糖血症 G6PD缺乏症 哮喘、精神分裂症 糖尿病（少年型） 冠心病 消化性溃疡 烈性传染病 维生素E缺乏症 物理、机械、化学 因素损伤,图 11 遗传因素和环境因素在疾病发生中相互作用,遗传性疾病（Hereditary Di
7、sease; Inherited Disease; Genetic Disease） 是指生殖细胞或者受精卵的遗传物质，即染色体发生畸变或基因突变所引起的疾病，通常具有垂直传递的特征,( 二 ) 遗传性疾病的概念,1. 垂直传递,2. 疾病的原因一定是遗传物质的改变,不是任何细胞的遗传物质的改变都可以传给下一代的，只能是生殖细胞和受精卵才能如此,这一概念强调了如下三点：,注意区分以下几个概念,1、遗传性疾病 Genetic Disease 2、先天性疾病 Congenital Disease 3、先天性畸形 Congenital Disease 4、家族性疾病 Familial Disease
8、,遗传性疾病的分类及发病率,医学遗传学在现代医学中的地位,1、遗传病对人类健康的威胁日益严重 1993年统计：单基因病：6459种；染色体病100多种；多基因病100多种； 2008.8：单基因病：18948种；其中常染色体遗传17757；X-连锁1071；Y连锁57。 3%的儿童智力发育不全，其中80%是遗传病引起的,2、有些严重危害人类健康的常见病已证明与遗传因素有关 肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、高血压、精神分裂症、孤独症等 3、控制人口数量，提高人口质量是国策 应用遗传学知识和技术，提高人口的素质是医学遗传学的一项长远目标,4、遗传病对我国人群的影响,（1）我国新生儿中46%有严
9、重的出生缺陷或先天畸形, 100万/年，其中70%-80%涉及遗传因素 （2）自然流产占全部妊娠的15%，其中20%是染色体畸变造成的，早期流产的50%有染色体畸变 （3）在活婴中除了一部分有出生缺陷外，在出生后，由于携带致病基因的表达还可能出现各种遗传性疾病,（4）我国城市儿童死亡原因中，遗传病、先天畸形和恶性肿瘤占死亡原因的第一位，农村中占第二位 （5）存活的婴儿中因遗传病来医院就诊的为数不少，可占儿童医院住院病儿的1/41/3。 （6）人群中的患病率来统计，3%-5%单基因病；15%-20%某种多基因病；1%的染色体病 总计人群中有20%-25%患某种遗传病,（7）恶性肿瘤占死亡原因的第
10、一位或者第二位 （8）我国智力低下发病率为2.2%，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的遗传基础 （9）即使为表型正常的人，也并非与遗传病无关 遗传携带者：表型正常，但带有致病遗传物质的个体 遗传负荷：一个群体由于有害基因的存在使适合度降低的现象,医学遗传学的研究方法 1. 群体筛查法,采用一种或几种高效、简便且有一定准确性的方法，对某一人群 的某种疾病或者性状进行普查 A. 一级亲属、二级亲属、三级亲属与一般群体之间疾病发病率的关系 B. 养子女调查，即调查寄养子女与养母亲生子女之间的发病率差异,表 11 精神分裂症母亲的寄养子女与养母亲生子女发病率比较（Heston &Denny）
11、,通常用以辨别遗传病是单基因病，还是多基因病，并确定遗传方式、遗传异质性等，为开展遗传咨询、诊断和产前诊断提供信息,2. 系谱分析法,通过对同一疾病在双生子中发病率的差异来确定该疾病是否为遗传病 双生子分为单卵双生（ Monozygotic Twin; MZ ) 和双卵双生 ( Dizygotic Twin; DZ ) 二者可以从外貌特征、皮纹、血型、血清型、HLA型、DNA多态性加以鉴定,3. 双生子法,MZ 在不同环境中的生长发育可以研究不同环境对表型的影响；DZ 在同一环境中的生长发育可以研究不同基因的表型效应。通过比较 MZ 和 DZ 某一形状或者疾病的发生一致率，可以估计该形状或者疾
12、病发生中遗传因素所起作用的大小,发病一致率 (%) =,同病双生子对数,总双生子对数, 100%,双生子原发性癫痫的发病一致性 双生类型 对数 一致 不一致 一致率 MZ 69 42 27 60.1% DZ 53 5 48 9.4% CMZ-CDZ 0.601-0.094 h2= = = 56% 1-CDZ 1-0.094,表 1-2 几种疾病单卵双生子与双卵双生子发病一致率的比较,4. 种族差异的比较,种族是在繁殖上隔离的群体，也地理和文化上相对隔离的人群。 种族间的基因库彼此不同，种族差异的基础是遗传，不同种族肤色、发型、发色、虹膜颜色、颧骨外形、身材等都显示出遗传学差异，血型、HLA、同
13、工酶谱等的基因频率也如此 只要某种疾病有种族差异，我们就可以认为这种疾病与遗传密切相关。例如：鼻咽癌,是指对待比较复杂的疾病，特别是发病机制没有完全弄清楚的疾病，如果需要研究它的遗传因素，可以将疾病 “拆开” 来对某一发表病环节（组分）进行单独的遗传学研究。这种方法又称为亚临床标记( Subclinical Marker ) 研究（如冠心病与高血脂高胆固醇血症）,5. 疾病组分分析,6. 伴随形状的研究,在疾病的研究中，如果某一疾病经常伴随另一确定由遗传决定的性状或者疾病出现，则说明该疾病与遗传有关 性状的伴随出现可以是由于基因连锁（Linkage), 即两个基因座位同在一条染色体上；也可以是由于关联（Association), 即两种遗传上无关的性状非随机的同时出现,Linkage：椭圆形红细胞增多症（1p32）常见于 Rh 血型（1p35）阳性的个体 Association：O型血与十二指溃疡。强直性脊柱炎与 HLA 系统的 B27 基因相关连,转基因动物，特别是转基因小鼠已经能人工定向复制可以传代的动物模型。大大地丰富了这一研究手段,7. 动物模型,