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1、益生菌制品的 质量控制与审批程序 中国疾病预防控制中心 营养与食品安全所 益生菌 Probiotics PRO-BIOTICS means For life 益生菌意味着“为了生命” FAO/WHO益生菌的定义 益生菌是活的微生物，通 过摄入足够数量，对宿主 起有益健康的作用。 FAO/WHO Probiotics are: “ Live microorganisms which when administered in adequate amounts confer a health benefit on the host ” 益生菌 益生菌是活的微生物，通过摄 入 足够数量，对宿主产生一种
2、或 多 种特殊且经论证的功能性健康 益 处。 （欧洲食品与饲料菌种协会 2002 ） PROBIOTICS Probiotics are living microorganisms, which when ingested or locally applied sufficient numbers, have one or more specified demonstrated functional health benefits for the host (EFFCA 2002) 我国有关益生菌的定义：益 生菌是指对人和动植物有益 的菌。由益生菌生产的产品 称为益生菌制品，包括活菌 体、死菌
3、体、菌体成分及代 谢产物。 益生菌的应用 食品、功能性食品、膳食补充 剂 药品、饲料、化妆品 益生菌制品作为膳食补充剂 （food supplements）有粉剂、 胶囊或片剂 乳酸菌 Lactic acid bacteria 是指能发酵糖和其它碳水 化 合物，产生大量乳酸的细 菌 的通称。 美国功能性食品市场每年以15 20%的速度增长, 产值达 33 亿美元。 日本保健食品销售额20世纪90 年代初达4000亿日元。（ Berner &ODonnell, 1998） 美 国 主 要 的 功 能 食 （Berner & ODonnell, 1998 ） 添加植物成分或植物提取物 抗氧化、降低
4、心血管疾病的危 险、降低癌 症发生的危险、 降低高血压的危险 添加生物活性肽 提高免疫系统的功能、提高矿 物质的活性 等 添加膳食纤维 预防便秘、降低肠癌发生的危 险、降低血中胆固醇 添加-3多不饱和脂肪酸 降低心脏病发作的危险、降低 某些癌症发生的危险、提高免 疫系统功能等； 添加益生菌 (probiotics) 改善胃肠道功能、提高免疫系 统功能、降低肠癌发生的危险 添加益生原（prebiotics） 改善胃肠道功能、提高免疫系 统功能、降低肠癌发生的危险 常用的益生菌 双歧杆菌（Bifidobacterium ） 乳杆菌（Lactobacillus） 世界上有70多种含双歧杆菌 和乳杆菌
5、的产品，包括酸奶 、奶粉和冷冻甜点等。 日本有50多种含有益生菌的 不同形式的奶制品 欧洲酸奶 对益生菌菌种的基本要求 1 首先而且最重要的是安全性 必须来自人体或食品 有长期安全使用历史 2 生产菌种的质量控制 3 有实验证明具有声称的功能 中国的益生菌类保健食 品 调节肠道菌群 增强免疫力 从1997年至2004年一共做了28个 产品，16 个含双歧杆菌、9个含 乳杆菌。剂型包括粉剂、胶囊、 片剂、口服液。大部分产品声称 菌数可达108 1011 cfu/g(ml)，经 检测菌数可以达到108 cfu/g(ml) ，液体产品也可达到106 cfu/g(ml) 。 常用的益生菌菌种 （Ber
6、ner & ODonnel 1998） 菌 种 菌 株 嗜酸乳杆菌 Lactobacillus acidophilus La1等 保加利亚乳杆菌 Lactobacillus bulgaricus Lb12 乳乳杆菌 Lactobacillus lactis La1 植物乳杆菌 Lactobacillus platarum 299v, LpO1 鼠李糖乳杆菌 Lactobacillus rhamnosus GG, GR-1 罗伊氏乳杆菌 Lactobacillus reuteri SD2112 干酪乳杆菌 Lactobacillus casei Shirota,744 类干酪乳杆菌 Lactob
7、acillus paracasei CRL431 发酵乳杆菌 Lactobacillus fermentum RC-IRC 瑞士乳杆菌 Lactobacillus helvertiucs BO2 菌 种 菌 株 青春双歧杆菌 - Bifidobacterium adolescents 长双歧杆菌 B. longum B536, SBT-2928 短双歧杆菌 B. breve Yakult 两双歧杆菌 B. bifidus Bb-11 乳双歧杆菌 B. lactis Bb-02 婴儿双歧杆菌 B. infantis Shirota Immunitass B. Essensis Danone,(B
8、io Activia) B. Laterosporus CRL431 枯草芽孢杆菌 Bacillus subtilis - 双歧杆菌和乳杆菌的安全性问题 认为是安全的理由 健康人体的肠道和泌尿-生殖 道粘膜中数量相当高 极罕见与疾病有关 认为有安全性问题的理由 除干酪乳杆菌（Lactobacillus cesei Shirota）和嗜酸乳杆菌 （ L. acidophilus NCFM）有 几百年的安全使用历史外，大 部分益生菌没有安全使用历史 。 2001年10月1日-10月4日 FAO/WHO专家委员会在阿根廷 科尔多瓦就评价食品中含活的益 生菌有关健康及营养问题召开会 议。 会议认为有必
9、要建立评价食品用 益生菌的系统方法指南，以确定 其健康声称。 为建立益生菌的评价指南、推荐 指标和方法 成立FAO/WHO联合专家工作组 规定了确定健康声称应提供的资 料 目的是制定对益生菌的最低要求 主要指食品用益生菌，排除治疗 用生物制剂和基因修饰的生物 2002年4月30日- 5月1日在加 拿大安大略省伦敦市 FAO/WHO联合专家工作组起 草了食品中益生菌的评价指 南 Guidelines for the Evaluation of Probiotic in Food 1 确定益生菌的属/种/株 用表型和基因分型方法进 行株的鉴别 益生菌的有益作用有株的 特异性 按国际菌种保藏法保存菌
10、 株 2 功能学特征 体外试验 胃酸耐受试验、 胆汁耐受性、 粘膜粘附性和或人上皮细胞粘附性 对条件致病菌的抗菌活性 降低致病菌表面粘附能力 胆盐水解酶活性 动物试验 益生菌的安全性问题 全身感染 有毒代谢活性 易感人群过度的免疫刺激 基因转移 FAO/WHO专家工作 组对益生菌进行安全 性评价的建议 抗菌素耐药性类型的测定 某些代谢活性（D-乳酸盐 的产生、胆盐非共价键结 合）的评价 对人体副作用的评价 售后消费者不良反应的 流行病学调查 如待评价的菌株属于已知 对哺乳动 物有毒性的产毒 菌种，必须测定其产毒能 力 待评价的菌株属于已知具 有溶血性，必须测定其溶 血活性 我国益生菌产品 安全
11、性评价与质量控制 益生菌作为一类生物活性制品 ， 必须安全、有效、稳定，益生 菌 类保健食品的生产加工有其自 身 的特殊性，如为了使终产品中 存 在一定数量的益生菌活菌体， 产 品不能进行消毒灭菌。因此加 强 其质量管理确保产品质量尤为 重 要。 菌种安全性要求 生物学、遗传学、功效学特性 明 确和稳定。 菌种及其代谢产物必须无毒无 害。 来源及国内外安全食用资料。 安全性评价资料（包括毒力试 验）。 生产菌种的质量控制 建立种子库 一旦确定某一菌种作为生产用菌种，应建 立菌种库以确保为每次生产提供充足的、 性状稳定的菌种，以避免或减少菌种的污 染及因菌种传代过多而导致遗传变异。一 般需要建立
12、三级菌种库，即原代（原始） 种子库、主代（主）种子库和生产（工作 ） 种子库。 原代种子库 指经研究、筛选、鉴定后 确定为食品用益生菌制品生产用菌种，经 扩大一代后冷冻干燥一定数量的单支菌种 作为种子，28保存，一般定0代。 主代种子库 原代种子经扩大培养得到 均匀的，冷冻干燥制成一定数量的单支菌 种，作为制备生产种子库的菌种，28 保存。主代种子一般采用13代。 生产种子库 主代种子经扩大培养 得 到的均匀培养物，冷冻干燥制成一定 数量的单支菌种， 28保存，或悬 浮于特定培养液（保护液），分装安 培置70 以下保存。每生产一批产 品 用一只菌种，用于生产之前要进行部 分项目的检定，合格后方
13、可使用，生 产种子一般采用35代。 益生菌类保健食品审评 规定（试行） 第二条 益生菌类保健食品系 指能够促进肠内菌群生态平衡， 对人体起有益作用的微生态产品 。 第三条 益生菌菌种必须是人体正常 菌群的成员，可利用其活菌、死菌 及其代谢产物。 益生菌类保健食品必须安全可靠， 即食用安全，无不良反应；生产用 菌种的生物学、遗传学、功效学特 性明确和稳定。 第四条 可用于保健食品的益生菌菌种 名单由国家食品药品监督管理局公布。 第五条 国家食品药品监督管理局对保 健食品的益生菌菌种鉴定单位进行认定或 认可，菌种鉴定单位的名单由国家食品药 品监督管理局公布。 益生菌类保健食品的菌种鉴定工作应 在
14、国家食品药品监督管理局认定或认可的鉴 定单位进行。 第六条 申请益生菌类保健食品，除按 保健食品有关规定提交申报资料外，还应 提供以下资料： 1、产品配方及配方依据中应包括确定 的菌种属名、种名及菌株号。菌种的属 名、种名应有对应的拉丁学名。 举例：长双歧杆菌 Bifidobacterium. longum B536 2、菌种的培养条件（培养基、培养 温度等）。 3、菌种来源及国内外安全食用资料 4、国家食品药品监督管理局认定或 认可的鉴定机构出具的菌种鉴定报 告。 5、菌种的安全性评价资料（包括毒 力试验）。 6、菌种的保藏方法 7、对经过驯化、诱变的菌种，应提供 驯化、诱变的方法及驯化剂、
15、诱变 剂等资料。 8、以死菌和或其代谢产物为主要功 能因子的保健食品应提供功能因子 或特征成分的名称和检验方法。 9、生产企业的技术规范和技术保证。 10、企业生产条件符合保健食品生产良 好 规范的证明文件。 申请注册的保健食品，使用可用于保健食 品的益生菌菌种名单之外的益生菌菌种的， 还 应提供菌种具有功效作用的研究报告、相关文 献 资料和菌种及其代谢产物不产生任何有毒有害 作 用的资料。由国家食品药品监督管理局组织相 关 专业的专家对菌种的食用安全性和功能依据进 行 评价后，在按保健食品的评审程序进行评审。 第七条 申请人够买活菌种冻干 粉直接生产保健食品，生产加工 工艺只是混合、灌装过程
16、，本规 定第六条第5项至第10项的资料 可由菌种冻干粉原料供应商提供 复印件（加盖原料供应商公章） 并提供购销凭证。 经过长期保藏的菌种，由于种种原因常易发生 变 异、衰退或死亡。变异是生物基本特性之一， 当 菌种处在新陈代谢水平最低的生活环境之中， 生 长繁殖受到外界抑制变为停滞状态，往往更容 易 发生变异。因此各类菌种在保藏期间必须定期 检 查，采取措施防止衰退、变异或死亡，发现变 异 或衰退时能及时恢复。 第八条 申请注册的用于 益生菌类保健食品生产 的菌种应满足以下条件 ： 1、保健食品生产用菌种应采用种子批系 统。原始种子批应验明其记录、历史、 来源和生物学特性。从原始种子批传代 、
17、扩增后保存的为主种子批。从主种子 传代、扩增后保存的为工作种子批。工 作种子批的生物学性状应与原始种子批 一致，每批主种子批和工作种子批均应 按规程要求保管、检定和使用。在适宜 的培养基上主种子传代不超过10代，工 作种子传代不超过5代。 2、试制单位应有专门的部门和 人员管理生产菌种，建立菌种 档案资料，内容包括菌种的来 源、历史、筛选、检定、保存 方法、数量、开启使用、等完 整的记录。每年向所在地省级 食品药品监督管理部门书面汇 报管理情况。 3、菌种及其代谢产物必须无毒 无害，不得在生产用培养基内 加入有毒有害物质和致敏性物 质。 4、从活菌类益生菌保健食品中 应能分离出与报批和标识菌种
18、 一致的活菌。 第九条 试制益生菌类保健食品的场 所应具备以下条件： 1、建立良好生产规范（GMP），并 逐步建立危害分析关键控制典（ HACCP）质量保证体系。 2、具备中试生产规模，即每日至少可 生产500L3 的生产能力，并以中试产 品报批。 3、必须有专门的厂房或车间、 有专用的生产设备和设施；必 须配备益生菌实验室，菌种必 须有专人管理，应由具有中级 以上技术职称的细菌专业的技 术人员负责；制订相应的详细 技术规范和技术保证。 第十条 生产用菌种及生产工 艺不得变更。 第十一条 不提倡以液态形式 生产益生菌类保健食品活菌产 品。 第十二条 活菌类益生菌保健 食品在其保质期内活菌数不得
19、 少于106 cfu/mL(g)。 第十三条 益生菌类保健食品 如需在特殊条件下保存，应在 标签和说明书中标示。 第十四条 所用益生菌菌种在其 发酵过程中，除培养基外，不 得加入具有功效成分的动植物 及其它物质。 第十五条 经过基因修饰的菌种 不得用于保健食品。 第十六条 本规定由国家食品药 品监督管理局负责解释。 第十七条 本规定自发布之日起 实施。以往发布的规定，与本规 定不符的，以本规定为准。 可用于保健食品的菌种名单 两歧双歧杆菌 Bifidobacterium bifidum 婴儿双歧杆菌 B. infantis 长双歧杆菌 B. longum 短双歧杆菌 B. breve 青春双歧
20、杆菌 B. adolescentis 保加利亚乳杆菌 Lactobacillus bulgaricus 嗜酸乳杆菌 L. acidophilus 干酪乳杆菌干酪亚种 L. casei subsp. casei 嗜热链球菌 Streptococcus thermophilus 罗伊氏乳杆菌 L. reuteri 益生菌菌种鉴定单位名单 中国疾病预防控制中心 营养与食品安全所 中国科学院微生物研究所 不得使用致病菌 不得使用产毒及可能产生其 他活性物质的菌种 菌种有安全使用历史 目前基因修饰的菌种不得用 于生产保健食品。 参考文献 1. Report of a Joint FAO/WHO Work
21、ing group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, London Ontario, Canada, April30 and May 1, 2002 2. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria, Cordoba, Argentina, 1-4 October 2001 3. NPN ( Natuur & gezondheidsproducten Nederland ) Position Paper on Probiotics, May 2003 4. 郭兴华主编，益生菌基础与应用， 北京科学出版社，2002年 5. Nagendra P. Shah, Functional Foods from Probiotics and Prebiotics, Food Technology, Vol. 55, No.11, November 2001. 谢谢大家！