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1、睾丸癌的治疗进展,管忠震 2004，元月,睾丸癌的病理分型,精原细胞瘤 非精原细胞瘤（可有混合成分） 畸胎瘤，恶性 胚胎癌 卵黄囊肿瘤（aFP） 滋养叶肿瘤(HCG),分期（美国Royal Marsden医院）,I期 no evidence of met I M Tumor Marker 未发现转移灶 II期 腹部LN转移 a、 5cm III期 横隔以上LN转移：abc同上 M 纵隔LN N 颈、锁上或腋LN O 无腋LN转移 IV期 结外转移 L(lung) H(肝) B(脑) Bo(骨) etc,睾丸癌的分期（简化）,早期（病变局限在睾丸）I 期 晚期（有睾丸以外转移）II、III、IV
2、期 注：（1）少数可以原发在腹膜后或纵隔 （2）分期方法：影像学检查（英国） 腹膜后LN清扫（us） （3）睾丸切除后 Tumor Marker未降至正常者，按转移病例处理,I 期睾丸癌的治疗,患侧睾丸切除，送病理检查 考虑对侧睾丸活检（约5可能有原位癌）,病理检查,1、区别精原细胞瘤或非精原细胞瘤，了解各种成份比例 2、睾丸鞘膜、精索有无侵犯 3、有无血管、淋巴管侵犯,I 期非精原细胞睾丸癌术后处理,可有不同选择 1）观察。仅在发现转移后再治疗 2）2疗程BEP或BVP辅助化疗 3）腹膜后LN清扫（us） 无国际统一标准方案,术后处理：观察,仅适合无血管侵犯病例 术后可能30复发，其中无血管
3、侵犯者可能仅1015复发 需BEP4治疗 使70患者避免了不必要的清扫手术或化疗 发现复发后再化疗仍有良好治愈率（9799）,术后处理：化疗,术后BEP2可使复发率从50降至 5 预防腹膜后及其他部位复发 化疗潜在长期不良作用：肾毒、神经毒、心血管作用、白血病危险、生殖毒性 一疗程BEP已足？（ASCO 2000,Abst 340）,腹膜后LN清扫,依据： CT腹膜后LN（）者清扫中约30为LN（）（Donohue JP等,B J Urol.1993） 使远期复发从25降至0.6 问题：手术合并症：射精障碍（Nerve Sparing手术可以避免） 术后约15可发生肺转移，不如化疗？ 现状：美
4、国多采用 英国：非标准治疗,I 期非精原性睾丸癌：高危因素,血管侵犯：48可能复发（vs 70）（Albers p等，JCO 2003） 胚胎癌细胞成份 50 Tumor Marker增高 高危病人睾丸切除后需补充治疗,I 期精原细胞瘤,睾丸切除后约1520复发 辅助放疗可降至5左右 复发后仍多可用放疗/化疗治愈 腹膜后LN清扫一般不用 术后辅助化疗：非常规、试验性治疗,I 期精原细胞瘤：辅助放疗,主动脉旁及同侧髂动脉旁LN野 放疗：5年生存率 9899 胃肠反应，第二癌，对症睾丸功能 免除髂动脉旁放疗，减少不良反应，单用主动脉旁野 放射剂量：30Gy vs 20Gy，无大差别 （FOSSA
5、SD等， ASCO2002）,I 期精原细胞瘤：术后化疗,Carboplatin 400mg/m 2 5y Follow up 复发率 2/108 （steiner H等，Urology2002） 仅适于研究使用,I 期精原细胞瘤：术后观察,Warde等，睾丸切除后辅助放疗 vs 观察 5年存活率 100 vs 99.8 肿瘤4cm者或rete testis受侵犯者，可能适宜术后放疗,PET的价值,是否优于CT，仍有争议，有待进一步研究 有假阴性和假阳性 Cremerius报告 PET 及 CT的 sensitivity分别为87%， 73%， Specify city分别为94%，94% (
6、J Nucl med 1998),转移性睾丸癌的治疗,BEP化疗为金标准，治愈率约80 腹膜后LN受侵的非精原细胞瘤，美国也有人先作LN清扫 腹膜后LN受犯的精原细胞瘤可能需并用放疗 应根据预后分组拟定具体治疗方案,国际生殖细胞瘤研究协作组 精原细胞瘤预后分级指标,指标 良好 中等 不良 aFP 正常 正常 HCG Any Any LDH Any Any 原发灶 Any Any 转移灶 无肺外转移灶 无肺外转移灶 病人 90 10 5y OS 80 72 根据660例资料统计JCO 1997,国际生殖细胞瘤研究协作组 非精原细胞瘤预后分级指标,指标 良好 中等 不良 aFP 10000 HCG
7、 50000 LDH 1.5ULH 1.5-10ULH 10ULH 原发灶 睾丸/腹膜后 睾丸/腹膜后 纵隔 转移灶 无肺外转移灶 无肺外转移灶 有肺外转移灶 病人 56 28 16 5y OS 92 80 48 根据5202例资料统计JCO 1997,预后估计的补充指标,两个疗程化疗后， aFP及HCG下降情况 2疗程后 满意下降：预后好 2疗程后 下降不满意：预后差 mazamdar:JCO 2001,转移性睾丸癌，预后良好者 治疗方法,欧洲随机对照研究证明（n800） BEP4 标准疗法 BEP3 疗效相同 不良反应减低 de Wit R等， JCO 2001,BEP存在的问题,BLM肺
8、毒性 年龄40岁，肾功能不良者更易发生 发生率约68，可有呼吸困难及CT上异常纤维索条影 13可能因BLM肺毒性致死 Sullivan等，Ann Oncol 2003,可否省去BLM？,ECOG study BEP3 E剂量360mg/m EP3 5y Surv 95% vs 86%，p=0.01 结论：省去BLM降低疗效 Loehrer 等，JCO 1995,可否省去BLM？,EORTC study BEP4 E剂量360mg/m EP4 CR rate 95% vs 87% p=0.0276 os 及 RFS无显著差别 结论： BLM could not be safely omitled
9、 de Wit R et al. Jco 1997,可否省去BLM？,BEP3 EP4 E剂量增大至500mg/m 两组os无区别 Culine等 ASCO 1999,abst 1188,Carboplatin可否代替DDP？,EORTC study n=598 BEP4 DDP 100mg/m R BEC4 Carboplatin 500mg/m 3y Survival 97% vs 90% 以BEP较好 Horwich A et al.JCO 1997,转移性睾丸癌 Intermediate or Poor Prognosis,治疗方法 考虑更积极的化疗方案，包括增加新药、高剂量、干细胞移
10、植,VIP (vp-16+IFO+DDP),ECOG / SWOG study, n=304 BEP R 治疗转移性睾丸癌 VIP 结果：2年FFS无区别，血液毒性VIP较强 Nicoles CR, JCO 1998,T-BEP,Vp-16 100mg/ iv d15 DDP 20mg/ iv d15 BLM 30iu iv d2，8，15 TAXOL 175mg/ iv d1 每3周重复 13例，CR100%，18个月后全部NED de Wit R Int J Cancer 1999,T-BEP的进一步研究 （EORTC）phase/ study,T-BEP R BEP 进行中,睾丸癌. P
11、oor Prognosis,高强度化疗试验：CBOP/BEP Induction with Carboplatin BLM,VCR,DDP,继之用BEP 54例Poor Prognostic Germ cell tumor 3年存活 91.5%（95%CI 78.6-96.8） christian JA等， JCO 2003,睾丸癌. Poor Prognosis,高强度化疗试验：POMB/ACE DDP,VCR,MTX,BLM/Actinomycin,CTX,VP16 12例原发纵隔、精原细胞瘤化疗后手术切除，5年存活率73% Bower M等，Easo J Cancer1997， Ann
12、Oncol 1977,Salvage Chemotherapy,睾丸癌，一线化疗(BEP)失败后，挽救治疗 VeIP (VLB, Ifosfamide, DDP) 135例，CR 49.6 6y OS & DFS: 32%, 23.7% Lochrer等，JCO 1998,VLB/IFO/DDF Salvage,56例， CR 36% 52m DFS 23% TIP(Taxol ，Ifosf ，DDP) salvage 30例，CR 77% 33m DFS 73% Mc Caffrey等， JCO 1997,大剂量化疗/移植,4个Cancer center 310例回顾 有以下情况者疗效不佳：
13、 1、移植前 PD状态 2、纵隔原发非精原性生殖细胞瘤 3、常规含Pt化疗完全无效 4、 HCG1000/L Beyer等， JCO 1996,首次复发时 大剂量化疗/移植报告,Bhatia等 65例 （JCO 2001） Median Follow up 39个月 57% Dis Free Motzer等 37例 DDP耐药者（JCO 1994） 用Taxol + Ifo 预处理 Hi dose Carb+Efoposide+移植 57%CR 30个月 DFS 41 Rick等 80例 （JCO 2001） 含Pt治疗后复发进展 TIP化疗后，62例 Hi dose 化疗 3年 OS 30%
14、 even-free Surv 25%,Hi Dose vs Conventional Salvage,常规治疗失败后 280例 （1st Relapse） EIP/VLB I P R EIP/VLBIP3 Carbo Hi dose/移植 Event Free Surv 无区别 Overall Surv Risti G等， ASCO 2002,常规化疗后第二次复发病例,挽救化疗：长期存活者极少 大剂量化疗/移植：长期存活约15,New Drug Study,Oxaliplatin (DDP failed case,#32,RR 13%) Kollmannsberger, JCO 2002 G
15、emcitabine, salvage treatment in 28 cases, 21.4% Response Oxaliplatin+Gemzar : (11/29 respond) Irinotecan : RR50%,化疗后残留病灶的处理,应考虑手术切除 化疗后纵隔及肺内病灶尤应切除 49 teratoma 32% necrosis 11% viable tumor 8% non-Germ cell tumor,Possible Biological Therapy?,Germ Cell Tumor 61% EGFR 过表达 抑制EGFR药物 未报导疗效 有些病例有 C-KIT 表达 Imatinib 有无疗效？,结 语,大部分转移性睾丸癌BEP疗效良好 少数复发病例抗药，尚缺乏标准方案 可考虑提高药物剂量强度，大剂量化疗、干细胞移植、新药（VLB、Taxol 、Ifosfamide、Carboplatin、Taxol、Gemzar 、Oxaliplatin）尚缺乏大系列对照研究。,THANK YOU!,