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1、,2型糖尿病治疗目的,改善细胞功能， 延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,超越血糖 全面关怀,胰岛素分泌缺乏进一步加重疾病的进展,A.BAGUST and S.BEALE Q J Med 2003; 96:281288.,一组新诊断的2型糖尿病患者进行了为期10年的随访研究,% of insulin content,* P 0.05,葡萄糖刺激下胰岛素的分泌,葡萄糖是主要的生理性的胰岛素促泌剂 来自于2型糖尿病的胰岛是 “葡萄糖-抵抗”,% of insulin content,磺脲类对胰岛素分泌的作用,磺脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的 胰岛素分泌，因而
2、称为促泌剂,磺脲类药物的疑问？,？,磺脲类药物与心血管系统问题的提出,60年代UGDP： SU组与饮食控制对照组比较 SU组因心血管事件及猝死（为心血管原因）发生风险增高而提前终止 并在SU说明书上加上有心血管病变慎用 对UGDP研究结果的质疑： 部分入选病例已存在心血管病 未重视大血管病变危险因子 血糖在不同组差别不够显著,SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2 心脏,SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetol
3、ogia. 1999;42:903-919.,磺脲类药物受体存在的部位,亚莫利: 唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类,多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用亚莫利 ，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。,不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响,%平均ST段变化,Klepzig et al.,Eur Heart J,1999;20:439.,UKPDS试验10年随访结果显示： 磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:,磺脲类药物并未加速胰岛功能的衰竭,UKPDS Study 16. Diabe
4、tes. 1995;44:1249-1258.,UKPDS 49：超重者取得HbA1c 7%的比例,磺脲类药物延缓细胞功能衰退,罗格列酮 vs 二甲双胍 5.8%, P = 0.003 罗格列酮 vs 格列本脲 -0.8%, P = 0.67,0,1,2,3,4,5,时间(年),0,60,100,80,70,90,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,-细胞功能 (%, HOMA 分析),Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.,磺脲类是降糖效力最强的口服降糖药物,口服降糖药降糖效力比较 （2008 ADA/EASD共识
5、更新版）,磺脲类的降糖效力最强,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、 磺脲类或格列奈类(两者之一)、 -糖苷酶抑制剂,3个月后HbA1c6.5%,超重/肥胖患者 （BMI24 kg/m2）,饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、 磺脲类或格列奈类(两者之一)、 -糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,3个月后HbA1c6.5%,非超重患者 （BMI24 kg/m2 ）,中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程,3个月后
6、HbA1c6.5%,61.6%的中国患者体重正常,指南推荐： 不同作用机制的降糖药物联合,磺脲类药物可与多种降糖药物联合,磺脲类,格列美脲（亚莫利）是被FDA批准的可与胰岛素联合的磺脲类药物,亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.,亚莫利与受体的结合速度比优降糖快2.5-3倍,亚莫利与结合受体的解离速度比优降糖快 8 - 9倍,50,150,250,血糖,Amaryl,0,20,40,胰岛素分泌量,8am 12 noon 6pm 10pm 2 am 24 Hrs,安慰剂,6
7、 mg 格列美脲一天一次,亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快,亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药,亚莫利与胰岛B细胞结合和解离动力学,亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖,David S. Schade et al A placebo controlled randomised study of glimepiride in T2 diabetic patients for whom diet therapy is unsuccessful Journal of Clinical Pharmacology 1998; 38:636-41,P 0.001,P 0.001,P 0.001
8、,亚莫利组69%的病人HbA1c7.2%； FPG下降28%；PPG下降 40%,随机研究，格列美脲和安慰剂比较， 249 2型糖尿病，口服降糖药物未用，10周将剂量调整到8mg，接着给予12周的随访,(3) Dills DG et al. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9,单药治疗：与格列本脲相比较,时间：1年 多中心、随机双盲、平行、,临床结果： 取得相似降糖效果，亚莫利的低
9、血糖发生率明显为低,双盲、长程临床试验证实： 亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.7%,后者5%),先前优降糖治疗稳定的病人分为亚莫利和优降糖组，为期12个月的对照研究,血浆胰岛素 (mU/l),格列本脲(10 mg),计算均值的患者数 (n=8),格列美脲 (2 mg),血浆胰岛素的变化,在相同的血糖的情况下，所需胰岛素更低， 提示：节省胰岛素的作用,提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用 亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？,目的: 评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用 设计: 安慰剂对照;双盲;随机; 交叉;,10 名T2DM后代,IR,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,3步钳夹及
10、持续静脉胰岛素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 U/kg/min);自身胰岛素分泌被生长抑素抑制,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,*比较了每一胰岛素水平的代谢清除率,随访1,随访2,Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,在相同的胰岛素浓度下，亚莫利的葡萄糖滴注浓度更高， 说明亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,Placebo,Glimepiride,胰岛素滴注率 Ukg-1min-1,结果:,*,*,葡萄糖滴注率 mgkg-1min-1,* P .025,亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性,GLUT
11、4转位/去磷酸化,GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整 GLUT4羧基端丝氨酸残基磷酸化使其内化 胰岛素抵抗时，GLUT4的磷酸化增加,亚莫利可增加GLUT4数目并增强其活性，增加外周组织对葡萄糖摄取并降血糖， 且此作用无胰岛素时仍存在，此为拟胰岛素作用机制之一。,亚莫利增加GLUT4表达的机理,GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱落 胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC,胰岛素抵抗时，胰岛素较难激活GPI-PLC(EC50 : 1.9 vs. 5.1nM)，而亚莫利仍能激活 (EC50 : 3.1vs.3.5 uM),亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的
12、假设模型,亚莫利拟胰岛素作用机制之二,亚莫利：独特双重药理作用,Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139
13、 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 Data from Bell 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903,1% 2%,+,+,HbA1c 降低,作用于 胰岛素抵抗,作用于 胰岛素分泌,1% 2%,传统磺脲类药物,0/+,+,1% 2%,双胍类,+,0,0.9 1.7%,格列奈类,0,+,0.5% 1.3%,格列酮类,+,0,0.5% 1%,-糖苷酶抑制剂,0,0,亚莫利,亚莫利血糖、剂量依赖性促进胰岛素分泌,(mol/L),胰岛素分泌
14、量,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利药物浓度,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,体外研究,磺酰脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的 胰岛素分泌，因而称为促泌剂,MATTHEW C. RIDDLE. Diabetes Care. 2008;31(2):S125-130.,患者可接受高剂量的格列美脲治疗,亚莫利4mg/天可达到最大降糖效应 而不提高低血糖风险,亚莫利：4mg安全性与1mg相当,Diabetes Care.1996;9(8):849-856,研究显示：亚莫利4m
15、g/天的治疗有效且安全。,在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强， 而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似,亚莫利和优降糖刺激胰岛素分泌急性作用的比较,Insulin secretion (U/ml),低血糖事件* (/1000患者年),格列本脲(n=6789),Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73,亚莫利 (n=6976),研究时间：4年,*严重低血糖：定义为需要静脉用葡萄糖或胰高糖素且证实血糖2.8mmol/L的事件,亚莫利 长期治疗量优化，低血糖风险小,一针一片，平稳降糖,一项为期24周、开放性、单组研究 入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖
16、尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl) 给予亚莫利3mg/天(早晨)+ 甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗 无严重不良事件, 无严重低血糖报告,Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(1):97-102.,亚莫利联合应用,减少胰岛素用量,46例男性2型糖尿病患者 (45-70 岁) 接受格列美脲（亚莫利 ）、二甲双胍或二者联合治疗血糖控制不佳 (HbA1c 7.5%) 加用预混人胰岛素（70/30）治疗治疗6个月,Kabadi 72(3):265-70.,一针
17、一片，低血糖风险更小,Pan CY, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76(1):111-8.,一针一片，不增加胰岛素用量,为期16周的随机、对照、开放式、平行组、单中心研究 纳入的52例之前接受预混胰岛素治疗但HbA1C8.0%的2型糖尿病患者 随机分3组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（3mg/天），或联合格列美脲（3mg/天）+二甲双胍（850mg bid），或维持之前预混胰岛素治疗,R. Schiel et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 Jan;116(1):58-64,P=0.009,n=17,n=
18、18,n=17,一针一片，不显著增加体重,Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(1):97-102.,联合胰岛素,一项为期24周、开放性、单组研究 入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl) 给予亚莫利3mg/天(早晨)+ 甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗 无严重不良事件, 无严重低血糖报告,起效更快、作用时间更长,每天服用一次,在较小的剂量下起到相同的降糖效果,在相同剂量下较少刺激胰岛素分泌,心血管副作用少，致动脉粥样硬化的可能性小,胰岛素分泌相对较少,在脂肪和肌肉细胞中具有模拟胰岛素的作用,与-细胞上SUR的不同位点结合,可不通过胰岛素受体使IRS1磷酸化，从而使信号下传,SUR选择 性更强,亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类,谢 谢,