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1、络病理论指导心脑血管病变研究的新进展,2007年2月27日，美国食品药品管理局(FDA)新发布了一项与中医药密切相关的指导性文件草案：补充和替代医学产品及FDA管理指南草案认同 (Whole Medical Systems) 传统中医药学是整体医学 “有完整理论和实践体系，与对抗疗法（西方主流医学传统疗法）独立或平行发展而来”,美国FDA认同传统中医药学是整体医学,在美国药理学杂志上发表,中药通心络显著降低血脂水平，稳定兔的易损斑块动物模型,通心络增加斑块的密度,各实验组体表超声检测,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,通心络能够增大斑块声学密度，起到稳定
2、易损斑块的作用,声学密度,通心络降低斑面积和斑块负荷,各实验组兔血管内超声(IVUS)检测,斑块负荷，又称斑块的狭窄率，指斑块横截面积与内弹力膜面积的比值。斑块负荷越少，斑块越稳定。,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,与自然消退组相比，* p0.01,与自然消退组相比，* p0.01,通心络增加斑块纤维帽厚度,各实验组腹主动脉斑块纤维帽厚度检测,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,与自然消退组相比，* p0.01,纤维帽厚度,通心络通过增大纤维帽的厚度，从而增强斑块的稳定性。,通心络减少斑块内巨噬细胞含量,各组实验组
3、腹主动脉斑块内巨噬细胞含量,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,巨噬细胞是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的关键因素，斑块中巨噬细胞的活化可使纤维帽崩解、软化，从而使斑块趋于破裂。研究证实，通心络能够降低斑块内巨噬细胞的含量。,注：图中褐色部分为斑块内巨噬细胞,通心络增加斑块内胶原含量,各实验组斑块内胶原的含量,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,斑块由一纤维帽所覆盖，纤维帽的抗机械强度能力越强，斑块就越稳定，而胶原是纤维帽的最主要成分，因此，胶原是维持斑块稳定性非常重要的因素。由图可见，通心络能够增加斑块内胶原的含含。,注
4、：图中黄色部分为斑块内胶原成份,通心络显著抑制斑块内炎症反应,与第10周相比,*P0.05,*P0.01.与16周相比,# P0.05,# P0.01.与A组相比,P0.05,P0.01.与E组相比,$ P0.05,$ P0.01,通心络抑制高敏C反应蛋白、单核细胞趋化因子、氧化低密度脂蛋白、可溶性细胞间粘附分子和血管细胞粘附分子等多种炎性因子表达，通心络能够抑制斑块内炎症反应，具有明确的抗炎作用。,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,稳定斑块的量效关系和分子机制,血清学检测,影像学检测,免疫组化,RT-PCR,易损程度,TC、TG LDL 、HDL,声学
5、密度、斑块面积 斑块负荷、纤维帽厚度,炎性因子、 LOX-1 ,巨噬细胞脂质沉积胶质含量 平滑肌肌动蛋白,易损指数 、斑块破裂率,调脂作用,形态结构,组织构成,抗炎作用,稳定程度,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,通心络稳定斑块的主要作用机制,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,研究成果发表于美国生理学杂志,美国生理学杂志发表的编辑部评论,美国生理学杂志发表编辑部评论 传统中医药对现代医学的挑战,张蕾等人关于通心络稳定斑块的研究的确令人感兴趣，该研究无容置疑的发现支持作者的结论，即通心络减少斑块破裂的发生率 通心络在
6、此领域中具有潜在的 临床价值 目前看来，通心络是一个稳定 配方，有望成为斑块稳定剂,应用通心络胶囊干预颈动脉斑块的前瞻性随机双盲多中心临床研究 Carotid Artery Plaque Intervention with Tongxinluo Capsule CAPITAL Study WHO国际临床试验注册号：ChiCTR-TRC-00000212 卫生部临床学科重点，卫生部重大专项,随机双盲、安慰剂对照、多中心循证医学研究 颈动脉斑块的通心络干预研究,随机双盲、安慰剂对照、多中心循证医学研究 颈动脉斑块的通心络干预研究,1200例颈动脉斑块中患者 （IMT1.2mm和3.5mm）,通心络
7、 6粒/次，2次/日,通心络安慰剂 6粒/次，2次/日,定期随访24月,颈动脉超声检查,血清学指标,心电图、生化等,数据统计，研究总结,评价通心络对颈动脉粥样硬化的防治疗效 为其用于心脑血管疾病一级预防提供临床依据,小 结,整合调节 从“抗律”到“调律”的思维转变,心律失常药物干预新策略,1910s,1950s,奎尼丁,普鲁卡因胺,1960s,利多卡因,1980s,普罗帕酮,CAST试验,1989,1990s,III 类药物,心律失常药物治疗进展,治疗快速心律失常可致缓慢性心律失常,恶化心功能； 不减少或增加死亡率,“抗律”,“抗律”传统治疗,治疗快速心律失常可致缓慢性心律失常,治疗简单的心律
8、失常反而引起复杂性心律失常,使失调的功能恢复平衡 保护正常功能不受损害,调律,“调律” 治疗新思维,离子通道,非离子通道,参松养心胶囊“调律”的代表方,络病理论指导下，以“温清通补”为治则的组方，达到“快慢兼治”的疗效 由于提高心率，治疗快速性心律失常不至于导致心动过缓 对无药物治疗的慢快综合征，窦缓伴早搏、窦缓伴房颤等复杂性心律失常有效 对目前还没有安全有效药物的心衰伴心律失常有效,心律失常,疗效,安全性,改善心室重构等同卡托普利,心律失常伴心衰,唯一经循证医学临床研究证实 快慢兼治心律失常中成药,n=1467,器质性早博 n=298,功能性早博 n=89,阵发性房颤 n=232,缓慢心律失
9、常n=115,减少早搏频次,减少房颤频次,提高缓慢心率,n=2355,未见心脏不良反应 改善心室重构，保护心功能,参松养心胶囊治疗器质性室性早搏 疗效优于美西律,器质性室性早搏减少次数（%）,参松养心胶囊治疗8周，65.8%患者室性早搏次数与基线值相比减少50%以上，与美西律（52.8%）相比，有显著性差异，P =0.001,参松养心胶囊治疗非器质性室性早搏 疗效确切,0wk/8wk早搏变化值,非器质性室性早搏减少次数（%）,非器质性室性早搏总有效率,参松养心胶囊治疗8周，74.2%患者室性早搏次数与基线值相比减少50%以上，与安慰剂（28.9%）相比，有显著性差异，P 0.001,(n=83
10、),(n=89),参松养心胶囊治疗阵发性房颤的疗效 与心律平相当,与基线相比，三组均显示在4wk、8wk时房颤症状发作频率下降，组间比较无显著差异（p0.05）；三组总体疗效比较，均有效，但组间未见明显差异，p0.05.,房颤总体疗效（%）,24小时平均心率 总疗效（%）,平均心室率变化质（次/分）,参松养心胶囊,安慰剂组,参松养心胶囊治疗缓慢性心律失常 疗效确切,参松养心胶囊有效提高缓慢性心律失常患者平均心率，总有效率为63.5，与安慰剂（22.1%）相比，有显著性差异，P 0.001。且提高24小时平均心率7.15次/分,(n=115),(n=114),28,参松养心胶囊改善心室重构， 保
11、护心功能,卡托普利抑制心室重构的作用最强；参松养心胶囊的作用等同于卡托普利 (P0.05)； 胺碘酮各剂量对心室重构无作用。 与模型组比较 #0.01,#,#,#,#,#,#,#,#,北京中医药大学 王硕仁等研究,文献资料：CHKD (20052007) 收录参松养心研究论文102篇，其中英文文献2篇。 排除标准：动物实验、非随机对照试验、个案报道、综述及专家的讨论等。 纳入标准：与慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克等随机对照研究31篇。 病例数量：参松养心组1609例，西药对照组1404例，共3013例。,参松养心胶囊具有良好的安全性， 未见心脏不良反应,调节心脏钠、钾、钙多离子通道3 调节自
12、主神经，改善窦房结功能，促进心肌电传导4 改善心肌供血，抑制心室重构，保护心功能5,【参考文献】 3. Chinese Medical Journal 2007; 120(12):1125-1131 4、 Chinese Medical Journal 2009;122(13):1539-1543 5.中华医学杂志2008年第88卷45期,唯一具有多离子通道和非离子通道 整合调节作用的中成药,调节心脏多离子通道作用类似胺碘酮但无胺碘酮的副作用,北京阜外医院浦介麟.中华医学杂志，2007，87（14）：995998.,32,与洋地黄类药（地高辛）对照， 强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学 （P
13、0.05）,显著增加左室心肌收缩力(LVMCF),与速尿对照 利尿作用明显增加尿量，减少尿渗量 降低肾脏水通道蛋白2（P 0.01）,尿量,尿渗量,与雷米普利对照 抑制RAAS 明显抑制AngII （P 0.01）,芪苈强心治疗慢性心衰作用研究,与-受体阻滞剂美托洛尔对照， 抑制心室重构明显降低全心质量指数 及脑钠肽水平（P 0.05）,通 络 干 预,刘建勋, 等, 疑难病杂志,2007,6(3):141-143 宋优,等.中国免疫学杂志,2007,23:806-810 李佳 等.中国实验诊断学，2009，13（2）：170-172 李彦红,等.中国药物与临床.,2009，9（8）：705-
14、706,强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学 与洋地黄类药（地高辛）对照,中国中医科学院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志，2007，6（3）：199201,显著增加左室心肌收缩力(LVMCF),显著升高左室内压峰值(LVSP),显著升高左室压最大上升速率(dp/dtmax),显著降低左室舒张末期压(LVEDP),与地高辛无差异，P0.05,利尿作用芪苈强心明显增加尿量，减少尿渗量 与速尿对照,4周末模型组大鼠尿量较假手术组显著降低，尿渗量增加（P 0.01）。芪苈强心各剂量组大鼠尿量较模型组尿量显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01）；速尿组大鼠尿量也显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01，）。,
15、尿量,尿渗量,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,芪苈降低肾脏髓质AQP2基因及蛋白表达 速尿上调AQP2基因及蛋白表达,定量PCR显示，模型组大鼠AQP2基因表达较假手术组升高152%，芪苈强心小中大剂量组较模型组分别降低18%、25%、37%，差异有统计学意义（P 0.01）；速尿组表达较模型组增高16%，差异有统计学意义（P 0.01）。免疫印迹法显示，模型组AQP2蛋白表达较假手术组显著增高，芪苈强心胶囊治疗后表达均显著降低，速尿组大鼠脏AQP2蛋白的表达显著增加（P 0.01）。,定量PCR 免疫印迹,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,芪苈强心降低肾脏水通道蛋白2（AQP2）的表达
16、 速尿上调AQP2表达,各组大鼠肾脏髓质AQP2免疫荧光表达，假手术组肾脏表达很少，模型组表达明显增加；芪苈强心组较心衰组表达减少，速尿组表达增加。 提示：芪苈强心与速尿均具有显著利尿作用，但其作用靶点不同，芪苈强心不出现速尿“利尿剂抵抗”及进一步导致神经分泌激活的副作用。,QL中剂量组 QL小剂量组 速尿组,假手术组 心衰组 QL大剂量组,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,慢性心衰,芪苈强心利尿的同时阻断神经内分泌激活 与速尿加重神经内分泌失调不同,神经内分泌激活 精氨酸加压素分泌增加,肾脏水通道蛋白过表达,促进集合道对水重吸收,尿量减少，尿渗量增加,水钠潴留,速尿,加重,改善,芪苈强心,
17、抑制,改善,长期单纯利尿加重 神经内分泌失调,芪苈强心利尿的同时阻断 神经内分泌恶性循环,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,明显抑制AngII-TGF1 信号通路激活 （与雷米普利对照 ）,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,大剂量芪苈强心优于雷米普利（P0.01）,假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组,明显抑制血清中血管紧张素II水平的表达,假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组,TGF-1 298bp -actin 359bp,降低心脏梗塞区心肌的TGF-1 基因的表达,大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P0.05）,*p0.05，* p0.01, * p0
18、.001,降低心脏梗塞区心肌的periostin 基因的表达 （与雷米普利对照 ）,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P0.05）,*p0.05，* p0.01, * p0.001,降低心脏梗塞区心肌的胶原-I含量及基因表达 （与雷米普利对照）,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,大剂量芪苈强心与雷米普利下调胶原的作用相当（P0.05）,假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组,假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量,collagenI 704bp -actin 359bp,心肌胶原I含量,心肌胶原I基因表达,与ACE1类药物（雷米普利）
19、对照,心肌梗死,血管紧张素II转化生长因子1 （AngII-TGF 1 ）信号通路激活,Periostin（基质蛋白）表达,结合胶原蛋白,胶原合成与成熟,心肌纤维化、心室重构,芪苈强心,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,通过抑制血管紧张素II转化生长因子1信号通路减少胶原合成，改善心室重构,降低心肌基质金属蛋白酶活性，抑制心室重构,梗死对照组,假手术组,芪苈强心组,廖玉华，中国分子心脏病学杂志2007，8（7）：201-204,芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性，减少细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。* P0.05 vs Sham。 # P0.05
20、 vs MI,明显降低全心质量指数，减轻心室重构 降低脑钠肽(BNP)水平，干预神经内分泌激活 （与受体阻滞剂美托洛尔对照）,与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)，p0.05； 与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降，p0.01，显著优于美托洛尔组，p0.05。,西安交通大学一附院马爱群教授,各组BNP水平均较正常组升高，P均0.05；治疗后与治疗前比较，心衰组进一步升高，芪苈组降低，P均0.05。,山西医大第二医院心内科王凤芝教授中国药物与临床2009 ，8（8）705706,明显降低扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠 BNP水平,中国首个被国际权威
21、杂志认可 具有免疫调节、抑制心室重构作用的复方中药 细胞免疫杂志 USA SCI收录 影响因子1.893,芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子的免疫调节结果显示 急性心肌梗死时心肌炎症反应介导心室重构 芪苈强心改善急性心肌梗死时心肌炎症介导心室重构 芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子具有免疫调节作用,Xiao H, Liao YH,et al. Cell Immunol. 2009;260(1):51-5.,华中科技大学协和医院心研所廖玉华教授,梗死组,芪苈组,假手术组,改善急性心梗大鼠心肌细胞炎症因子表达 减轻心肌炎症反应介导的心室重构,芪苈强心对MI后浸润心肌组织的淋巴细胞数无明显影
22、响。 芪苈强心（免疫组化染色）显著降低TNF-蛋白表达并增加IL-10蛋白表达。 心肌组织TNF-表达显著降低，IL-10表达显著增加，TNF-/ IL-10比值下降。,宋优廖玉华中国免疫学杂志 2007 23：806-810,芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡,复旦大学中山医院邹云增教授,芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬,复旦大学中山医院邹云增教授,Heart failure,Qi-Li,心力衰竭治疗的新靶点能量代谢,双向电泳结果：鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。1、-氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节，其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著
23、降低，表明在心力衰竭时脂肪酸的氧化和三羧酸循环过程减弱。2、芪苈强心干预后，两种蛋白的表达增加，说明能量供给在一定程度上得到了补偿。 提示:芪苈强心改善心力衰竭心肌能量代谢模式，增加心肌能量供给。,西安交通大学一附院马爱群教授,与阻滞剂对照（美托洛尔对照 ） 芪苈强心增强游离脂肪酸氧化水平、保护心肌线粒体,心力衰竭时心肌的游离脂肪酸氧化能力下降而糖酵解增强,西安交大第一附属医院马爱群教授,正常心肌超微结构,心力衰竭超微结构,药物干预超微结构,正常组心肌细胞线粒体丰富，形态正常，嵴可见，外膜清晰。,透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化,心衰组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，多数线粒体嵴排列紊乱
24、，部分线粒体呈空泡化。,芪苈强心组线粒体丰富，大小均匀，包膜和嵴清晰，未见空泡化。,提示：芪苈强心干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应，延缓心室重构,西安交通大学一附院马爱群教授,心衰后水钠潴留、神经内分泌过度激活 芪苈强心降低肾脏水通道蛋白（AQP2）及肾脏髓质AQP2mRNA的表达 芪苈强心降低血浆血管紧张素含量 芪苈强心降低BNP水平 急性心肌梗死时心肌炎症反应介导心室重构 芪苈强心改善急性心肌梗死时心肌炎症介导心室重构 芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子具有免疫调节作用 明显抑制AngII-TGF1 信号通路激活 降低心肌血清中血管紧张素II水平的表达 降低心
25、脏梗塞区心肌的periostin 基因的表达 降低心脏梗塞区心肌的胶原-I mRNA的表达 干预衰竭心肌病理基础、保护心肌 减轻扩张性心肌病引起的心室重构 芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡 芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬,芪苈强心胶囊药效学特点,益气温阳、活血通络、利水消肿,强心、扩血管、利尿,抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS),标,本,兼治,增加心肌收缩力 增加心输出血量 增加肾脏血流量 利尿消除水肿,明显降低血管紧张素 抑制醛固酮升高 改善室壁厚度及心脏指数,改善血流动力学 缓解心衰症状,改善生物学基础 减少心室重构,药效学研究符合慢性心衰治疗新概念,西医学慢性心衰治疗： 一线药物：肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药（ACEI）、受体阻滞剂、利尿剂 辅助用药：正性肌力药（地高辛）,54,小 结,离子通通的研究已较深入，但通过离子通道的研究产生的药物临床证明有很大的局限性 从“抗律”到“调律”的思维转变，是心律失常治疗的新策略 现代中医药学从整体研究揭示“调律”的作用机制 参松养心胶囊治疗早搏、阵发性房颤、缓慢性心律失常循证医学临床研究取得阶段性重大进展 参松养心胶囊整合调节作用，取得快慢兼治的疗效,谢 谢！,