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1、肺动脉高压患者肺血管疾病的早期检测进展,同济医院心血管内科 宋浩明,The progress of early detection of pulmonary vascular disease in patiens with PAH,目 录,PAH概述 PAH患者运动时的血流动力学检测 PAH患者的肺血管疾病的早期检测,概 述,概 述,PH中的第一大类，是由肺小动脉原发的病变或其他的相关疾病导致肺动脉阻力增加 临床定义为: 右心导管测定平均肺动脉压(Mean Pulmonary Arterial Pressure，mPAP)在静息状态下25 mmHg，相应的肺毛细血管楔压(PCWP)15 mm
2、Hg,1. 肺动脉高压 特发性肺动脉高压 遗传性 BMPR2 ALK1, endoglin, SMAD9,CAV1,KCNK3 未知突变 药物或毒物 相关性 结缔组织病 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 左向右分流先心病 1肺静脉闭塞病(PVO)，肺毛细血管瘤样病(PVH) 1新生儿持续性肺动脉高压(PPHN),COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 肺泡低通气异常 慢性高原病 发育异常,4. 慢性血栓栓塞性肺高血压,5. 原因不明的或多因素肺高血压,最新肺高压临床分类-2013,血液学异常: 慢性溶血贫血，骨髓异常增生，脾切除 系统性异常: 结节病, 肺组
3、织细胞增多症, 淋巴管肌瘤病 代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异常 其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 节段性PH,其他,3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压,概 述,疗效差,高死亡率,对PAH的及时明确诊断 将对改善其预后有着至关重要的意义,诊断困难,PAH的起病过程非常隐匿，在疾病的早期阶段,可无特异性临床症状，同时也无法检测到肺循环及心脏的病理生理性改变 多数患者往往出现明显症状才就诊,概 述,75的PAH患者确诊时WHO心功能分级已达到级 往往在初期症状出现后3年才能明确诊断，即已经处于不可逆阶段，治疗困难，预后不良 研究表明如能在PAH早期及时发现及诊断该疾
4、病，并予以早期干预，则可大大提高PAH的治疗效果,概 述,PAH患者运动时的 血流动力学检测,PAH患者运动时的血流动力学检测,目前临床上针对高危患者的早期检测方法多为静息超声心动图 针对PAH患者肺血管病理性改变的研究结果显示，静息状态下的血流动力学改变仅出现在肺血管病理性改变的晚期，而运动状态下的血流动力学改变则在较早的阶段即可出现,静息肺动脉压 (PAP) 升高前，50的肺部微 循环已经阻塞 静息时PAP升高仅是远端肺动脉发生阻塞和重塑的一个迟发性标志 PAH患者最早的异常情况可以在患者运动时发现，那么运动时PAP升高能否作为静态PAP升高的先兆表现？,PAH患者运动时的血流动力学检测,
5、在PAH疾病的早期，由于肺循环较强的代偿功能，使得PAH患者与正常人的mPAP最大值之间并无显著差异，但是此时PVR的趋势却已经显示出不同。因此，在PAH的早期检测mPAP与CI间关系曲线斜率的正常值比单纯检测mPAP绝对值更有意义 正常个体运动时mPAP与心输出指数（CI）间的曲线关系呈现缓和的斜率，说明尽管心输出量大量增加，mPAP仍可维持在正常范围，并没有成比例地相应增加,PAH患者运动时的血流动力学检测,目前，运动时血流动力学检测已在临床研究中被用于评估IPAH患者接受药物治疗的疗效 不仅可分析PAH患者运动期间mPAP的最大值，也可研究mPAP与CI增加之间的关系,PAH患者运动时的
6、血流动力学检测,运动时血流动力学的检测可用于PAH患者PVD的早期检测 目前在临床研究中由于无法确定该数据值的正常范围，因此，使得这一检测方法需进一步完善,PAH患者运动时的血流动力学检测,PAH患者的肺血管疾病的 早期检测,高特异性,无创性 经济性,理想的筛查方法 同时还能起到有效的干预措施，就更具有临床意义,高敏感性,PAH患者的肺血管疾病的早期检测,早期检测,目前对PAH患者的早期PVD还没有这样的检测方法,筛查对象 诊断PAH的常规检查模式 早期检测的新技术,PAH患者的肺血管疾病的早期检测,筛查对象,PAH的发病率较低，患病率约为1550/百万人口 目前WHO推荐需要进行筛查PAH的
7、高危人群有： 家庭成员中有IPAH或家族性PAH者 结缔组织疾病相关性PAH 拟行肝移植的门脉高压患者,PAH在普通人群和高危人群的流行病学特征,静息多普勒超声心动图 (Resting Doppler echocardiography),具有准确性好、无创、可重复检测的优点 静息多普勒超声心动图可以对右心房、右心室以及肺循环做出全面、合理可靠的评估 超声心动图诊断PAH的敏感性为79100，特异性则为6890,超声心动图在PAH诊断中的重要价值： 估测肺动脉收缩压 评估病情严重程度和预后：包括右房压、左、右室大小、三尖瓣收缩期位移（TAPSE）、Tei指数以及有无心包积液等 病因诊断：发现心内
8、畸形、大血管畸形等，并可排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高,静息多普勒超声心动图 (Resting Doppler echocardiography),用于评价肺动脉血流动力学改变的超声心动图指标,注：sPAP: 肺动脉收缩压；TRV:三尖瓣最大返流速度； RAP:右房压； IVRT: 等容舒张时间；IVCT：等容收缩时间；RVET：右室射血时间；PVR： 肺血管阻力；IVC：下腔静脉 a标准RAP是5mmHg,局限性包括： 估测的肺动脉收缩压往往比右心导管测量值高10 mmHg以上，但部分患者则可能被低估 至今缺乏诊断PAH的肺动脉收缩压界限值等问题,静息多普勒超声心动图 (Restin
9、g Doppler echocardiography),肺功能试验,肺功能异常是PAH疾病的独立的危险因素 表现为一氧化碳弥散量（diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）的减少，其产生的原因在于PAH患者的肺毛细血网容量的降低,PAH患者的肺活量和肺容量也可以正常，但PAH的发展与 DLCO低于1.4的人群中，其中20将在5年之内发展为PAH 持续DLCO下降具有对未来发生PAH的强烈的预测价值,肺功能试验,生物标记物,脑钠肽（BNP） 是心室应变时无创标记物 在确诊PAH患者时，BNP和N末端B型钠肽原（NT-proBNP）与运动能力和血流动力
10、学改变明显相关，是预测右室收缩功能损伤和疾病死亡率的重要因素 最近的临床研究也将其视为高危人群早期检测PAH的有效手段,血管生成素（Angiopoietin） 是一类促血管生成因子，其参与生理性及病理性的血管形成和成熟 研究发现血管生成素-2的水平与PAH疾病的严重程度、肺循环血流动力学改变和PAH靶向治疗3月后的治疗反应密切相关 血管生成素被认为将成为未来评价PAH的有诊断价值的生物标记物,生物标记物,磁共振成像（MRI）,通过从形态和功能上分析肺动脉及分支和右心功能的改变来实现PAH的诊断 肺动脉直径与PAP之间呈线性相关， 通过测量主肺动脉的直径及右心室 大小就可评价PAH的严重性,心脏
11、MRI可直接评价右室大小、形状和功能等，还可以测量每搏量、CO、肺动脉扩张能力及右室厚度等参数。对于右心结构和功能的检测而言，MRI检测具有“金标准”的价值 MRI可用于评价已确诊PAH的患者的心脏和肺循环功能,磁共振成像（MRI）,存在一些不足之处： 肺实质成像较差、成像速度慢、价格昂贵等，仍有待于进一步改进和提高 其作为早期筛查PAH和检测PVD的作用尚未确定,磁共振成像（MRI）,CT检查,包括肺实质和肺血管的CT检测，具有扫描速度快、密度分辨率高、无结构重叠等优势 PAH患者在行胸部CT检查时，可表现为肺动脉的直径增宽，同时外周肺血管变细,CT检查,CT检查不仅可以观察到肺动脉的变化，
12、还能清晰地显示肺实质、肺间质、纵隔及心脏的改变 胸部CT检查常用于PAH病因的鉴别，如对间质性肺疾病及肺气肿的诊断，以及对疑及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和（肺）大动脉炎、肺动脉肿瘤或发育异常引起的PH鉴别诊断,鉴于其对肺血管检测精密程度的不断提高，故其对PVD的诊断及评价也具有一定的临床意义,CT检查,肺血管（动脉）造影,有创的肺血管（动脉）造影可清晰显示肺动脉及分支，并准确测量肺动脉的直径，还可显示心脏各房室结构、形态和大小,肺动脉血栓栓塞（PTE）是引起PH的常见病因（主要形成CTEPH）。肺血管（动脉）造影可直接显示肺动脉血栓在肺动脉内造成的充盈缺损，从而明确诊断、判定肺动脉
13、栓塞所累及的部位和范围，指导临床选择相应的治疗方案 也是CTEPH患者经过肺动脉血栓内膜剥脱术后评价疗效和进行随访的重要检查方法,肺血管（动脉）造影,为有创检查，具有一定危险性，要注意防止各种并发症的出现,肺血管（动脉）造影,放射性核素扫描,主要有肺灌注显像和核素心血池显像 肺灌注显像主要是反映肺内血流的分布状况，对评估PAP有重要的作用。 肺通气/灌注显像对PTE引起的CTEPH有很高的诊断价值，典型征象是肺灌注通气不匹配，其阳性预测值为99，显像正常时基本可排除肺栓塞,核素心血池显像主要用于评价PAH患者的右心室功能，同时还可观察房室壁的运动情况 放射性核素扫描对PAH的诊断敏感性较高，特
14、别是对PTE、CTEPH的诊断有很高的临床应用价值 存在缺点： 特异性差、图像空间分辨率力低、操作相对复杂等,放射性核素扫描,PAH早期检测的新技术,运动多普勒超声心动图 有创性心肺运动试验 新的有创性血流动力学评价,运动多普勒超声心动图,运动多普勒超声心动图（Stress Doppler echocardiography）采用运动或组织缺氧造成类似“压力源”以评价肺循环结构和功能 运动时肺动脉收缩压（sPAP）正常值仍然是45mmHg；在状态良好的情况下，运动高峰时sPAP也可超过60mmHg,在运动量不断增加过程中，分析多个点的压力与血流关系，是评价肺循环状态的理想方法 受损的肺循环相对正
15、常肺循环而言，将会显示斜率较大的压力-血流关系曲线,运动多普勒超声心动图,存在问题： 不能准确了解“运动诱导的肺高压反应”的自然发生情况 未能确定运动期间三尖瓣最大返流速度（TRV）的正常值。尤其目前仍未能明确年龄、遗传、肥胖等因素对TRV的影响 缺少负荷多普勒超声心动图评价肺循环的标准,运动多普勒超声心动图,有创心肺运动试验,有创的心肺运动试验（Cardiopulmonary exercise testing，CPET）是评价运动期间肺循环功能状态的“金标准” 有创的CPET能够发现静息状态没有表现的运动相关的舒张功能不全。而运动相关的舒张功能不全正是劳力性呼吸困难和运动诱导的PAH最常见的
16、原因,缺点： 由于其为有创检测，缺乏作为常规筛查手段应具备的简单性，也不利于广泛应用 有创性的检查 “运动PAH” 的方式作为早期检测PVD的常规临床方法未得到推广,有创心肺运动试验,新的有创性血流动力学评价,内皮功能紊乱被认为是PVD早期表现的发病机理，且在血管发生重构和PAP升高前已经出现 研究显示体内内皮功能障碍可能是出现早期PVD的标记,在微循环的评估中广泛使用“血流储备”这一概念。目前冠脉血流储备的概念已经成为冠状动脉微循环评估中一个常规使用的指标,新的有创性血流动力学评价,在早期肺血管栓塞的动物模型中同样使用了“血流储备”概念来评估肺微循环。在研究中通过大剂量的血管扩张剂的局部使用
17、来获得血流的增加，从而测定肺血流储备,新的有创性血流动力学评价,结果显示，进行性的肺循环的微栓塞，在未能导致PAP升高之前，就已经出现了肺血流储备的下降 这种血流储备的检测指标未来能作为早期判断PVD的一种手段,新的有创性血流动力学评价,总 结,PAH早期诊断困难，一旦诊断已属晚期，就错过了最佳治疗时机，最终导致患者的死亡。因此，对于PAH患者的早期检测PVD，具有重要的战略意义 尽管治疗手段不断进步，但是目前针对从疾病发生早期到静息PAP升高之前这一阶段血流动力学改变的认识及检测方法仍然差强人意。当前，虽然静息的超声心动图存在许多的局限性，但仍然是广泛应用的筛选和早期诊断PAH的方法,为进一步提高PAH的早期检测，须从以下几方面着手： 重视高危患者人群的筛查，在静息PAP升高前就能够检测出疾病，以便尽早开始有效的治疗 继续利用有创和无创的方法，进一步研究正常人及早期PAH患者在运动期间出现的肺循环血流动力学反应，包括不同年龄、个体等差异的影响,总 结,评估肺微循环出现的病理生理改变，如内皮功能紊乱，有助于对疾病早期的识别 影像学方面，希望能应用无创的显像，如MRI和CT，在疾病的早期更清晰地显示远端肺循环的病理生理改变,总 结,Thanks ！ Good luck !,