《降脂药物联合应用现状与评价.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《降脂药物联合应用现状与评价.ppt（41页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、降脂药物联合应用 现状与评价,赵水平 中南大学湘雅二医院,现有降脂药物,烟酸 贝特类 他汀类 胆固醇吸收抑制剂,胆酸螯合剂 鱼油制剂 普罗布考 中药及其他,联合用药的优势,降脂疗效显著提高 不良反应发生率低 治疗费用明显减少 患者依从性可改善,调脂药物联合应用探索,他汀加贝特类 他汀类+胆固醇吸收抑制剂 他汀类+烟酸,他汀与贝特联合应用调脂疗效好,降低胆固醇和LDL-C更显著 更有效降低甘油三酯 能明显升高HDL-C 可使LDL颗粒增大,Sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute,ACCORD：Action to Con
2、trol Cardiovascular Risk in Diabetes,控制糖尿病心血管风险的行动 评估5,500名2型糖尿病患者联合应用辛伐他汀和非诺贝特对临床结果和耐受性，及存在的临床或亚临床心血管疾病或心血管疾病风险因子的作用。 结果在2010ACC会已发布。,ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组,5,518 例2型糖尿病患者,平均随访4.7年,辛伐他汀 20-40 mg + 安慰剂 (n=2,753),辛伐他汀 20-40 mg + 非诺贝特 160 mg* (n=2,765),Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i
3、-67i. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,根据患者LDL-C水平与心血管疾病病史 *生物效价与微粒化200 mg 或纳米晶体145 mg相同. 对肾小球滤过率为 30-50 mL/min/1.73 m2 的患者，非诺贝特用量降低至正常量的1/3,第1个月,辛伐他汀 20-40 mg*,ACCORD Lipid,基线特征：患者统计资料与危险因素,ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,数据表现形式为mg/dL(mmol/L),ACCORD Study Group.
4、N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,基线特征：脂质水平,N Engl J Med 2010;March 14, online,T. Chol,TG,HDL-C,LDL-C,-8.7%,-22%,LIPID arm,主要终点 主要心血管事件 (总人群),ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,ACCORD Lipid,Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke,伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心
5、血管事件降低了31%,对血脂异常患者(TG 204 mg/dL and HDL-C 34 mg/dL)的亚组分析显示：非诺贝特降低了主要心血管事件*,ACCORD Lipid,治疗20例患者5年可预防一个事件 (NNT = 20),31% RRR,RRR: 相对危险降低,HR 0.69, ARR 4.95%,ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,*主要心血管事件： 心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中,ARR: 绝对危险降低,17.32%,12.37%,他汀与贝特联合应用目标人群,低HDL-C（HDL-C40mg/dl）
6、而高危*者 TG 200500mg/dl；HDL-C40mg/dl；非HDL-C 升高 适用于混合型的血脂异常，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常,*高危：患有冠心病或冠心病等危症 (冠心病等危症包括：有临床表现的动脉的动脉粥样硬化；糖尿病；高血压）,非HDL-C升高 ：非HDL-C=总胆固醇-HDL-C LDL-C目标值30mg/dl(0.78mmol/L),MIMS Cardiovascular guide China2007 3rd edition,他汀联合胆固醇吸收抑制剂,有效的降脂药物联合应用方案,胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用,数字（mg/天）反映了典型的西式饮食 *和肝外
7、组织 引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163170,205228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Int
8、ernal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:22862298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:15871604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.,肝外组织,饮
9、食胆固醇,肝脏合成* 1000mg/天,排泄,300 mg/天700 mg/天,小肠,吸收,胆内胆固醇,1000 mg/天,占2/3,占1/3,肠道吸收的胆固醇有： 饮食摄入的 (1/3)， 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3),+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低LDL-C,EASEGO：联合治疗较他汀剂量加倍 LDL-C额外降低达17.6%,* P 0.001, # P = 0.02 依折麦布/辛伐他汀和他汀剂量加倍组对照,van Lennep et al. Curr Med Res Opin 2008;24: 685-694,SHARP: 研究设计,Randomised
10、 (9438),Randomised (886),Not re-randomised (168),Placebo (4191),Simvastatin (1054),Simva/Eze (4193),Simva/Eze (4650),Placebo (4620),Median follow-up 4.9 years Lost to mortality follow-up 1.5%,Lancet 2011 June 9; online,0,1,2,3,4,5,0,5,10,15,20,25,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,随访年,出现事件的比例（%）,SHARP: 主要动脉粥样硬化事件,Lancet
11、 2011 June 9; online,动脉粥样硬化事件发生率降低的百分比（95% CI）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,SHARP 32 mg/dL,CTT:对主要动脉粥样硬化事件的影响,他汀 vs 对照,（21项试验）,强化 vs 常规,（5 项试验）,0 10 20 30 40,治疗组间平均低密度脂蛋白胆固醇的差异（mg/dL）,Lancet 2011 June 9; online,SHARP研究的提示意义,依折麦布联合辛伐他汀治疗具有良好的安全性和耐受性 胆固醇理论再一次被验证：推论到整个动脉粥样硬化的预防当中，归根结底是胆固醇代谢的问题，只要用合适的方法降低了
12、LDL-C，动脉粥样硬化事件风险就能下降,他汀与烟酸的联合应用,早期似有效？ 新近结果示无效。 目标人群等确定,新英格兰医学杂志,烟酸缓释片或依折麦布与颈动脉内-中膜厚度 Allen JT, et al. N Engl J Med .2009;361:2113-2122.,ARBITER 6HALTS,“HALTS”：HDL And LDL Treatment Strategies （HDL和LDL治疗策略） 目的 -比较长期他汀类治疗加上14个月的烟酸缓释片或依折麦布联合降脂治疗对颈动脉内-中膜厚度终点的影响。 PROBE的设计 - 前瞻性、随机、平行组、开放性研究，终点为盲法评估 - 华盛
13、顿哥伦比亚特区沃尔特里德陆军医疗中心 - 马里兰州塔科马帕克华盛顿港安医院,入选标准,合格的患者 - 30岁及以上 - 已知心血管疾病（n=279） - CHD风险等危因素 - 糖尿病（n= 38） - FRS 20% （n=26） - 冠状动脉钙化值：女性 200；男性400（n=20）,治疗/脂质 - 当前采用固定剂量的他汀类单药治疗 - 3个月内的脂质情况 - LDL-C100mg/dl - HDL-C50mg/dl 男性) 55mg/dl （女性）,所选择的HDL-C临界值代表着美国人群的中位值非传统的”低HDL-C”人群,终 点,主要终点 - 14个月后平均颈动脉内-中膜厚度较基线改
14、变的组间差异 次要终点 - 血脂变化（基线，2、8、14个月） - 严重不良心血管事件复合终点（心肌梗塞、血管重建术、ACS致住院治疗，CHD死亡） - 因不良反应停用研究药物 - 健康相关生活质量（EQ5D）,血脂变化,烟酸：HDL-C升高18.4%，达50mg/dl LDL-C和TG 依折麦布：LDL-C降低19.2%，66mg/dl,主要终点 颈动脉内膜-中膜厚度的组间改变,颈动脉内膜-中膜厚度的组间差异的主要终点，烟酸优于依折麦布 P=0.003 GLM可供重复检测,主要心血管事件,主要心血管事件方面，与依折麦布组（9/165名患者5.5%）相比，烟酸组（2/160名患者1.2%）显著
15、降低 卡方检验P=0.04；秩和检验P=0.047,ARBITER 6-HALTS 主要结论,208名接受他汀类药物治疗的患者，8223.1mg/dl和HDL-C为42.48.5mg/dl，治疗14个月，烟酸显著降低LDL-C和升高HDL-C，依折麦布显著降低LDL-C，也降低HDL-C。 主要终点，颈总动脉cIMT的组间变化，提示烟酸缓释片组下降，而依折麦布组无进展。 同时降低LDL-C并升高HDL-C的烟酸相比单纯降低LDL-C的依折麦布，可以更好地逆转颈动脉粥样硬化。,AIM-HIGH设计,NHLBI与雅培共同资助 研究目的：在既往有心血管病史、LDL-C已经得到满意控制、但HDL-C降
16、低、TG升高的患者，在他汀类治疗的基础上，观察大剂量缓释烟酸对患者心血管预后的影响 辛伐他汀治疗使LDL-C40-80mg/d,缓释烟酸2000mg/d 随访4-6年，计划2012年,AIM-HIGH,研究在北美共入选了3414例患者，安慰剂1696例，烟酸组1718例 在平均随访32个月时，提前18个月终止 两组间临床终点没有差异，也没有趋势 烟酸组发生28例卒中事件（1.6%），安慰剂组发生12例卒中事件（0.7%） 2011年4月25日，实验被提前终止,AIM-HIGH存在的问题,实验设计 AIM-HIGH研究样本量太小、事件发生数量不足、烟酸作用被稀释， 受试者均接受了积极的生活方式干
17、预和他汀治疗。经强化降脂治疗后，LDL-C水平降至很低，减少了临床事件，在此基础上预想临床事件进一步减少，恐怕不易实现； HDL-C水平升高10%15%可能不足以转化为临床获益。,HPS2-THRIVE: Randomized placebo-controlled trial of ER niacin and laropiprant in 25,673 patients with pre-existing cardiovascular disease.,Jane Armitage on behalf of the HPS2-THRIVE Collaborative Group,Financia
18、l Disclosure: Grant to Oxford University. Designed, conducted and analysed independently of the grant source (Merck & Co). No honoraria or consultancy fees accepted.,HPS2-THRIVE: Eligibility,Men and women Aged 50-80 years Prior history of: myocardial infarction; ischaemic stroke or TIA; peripheral a
19、rterial disease; or diabetes with other CHD No contra-indication to study treatments No significant liver, kidney or muscle disease,Baseline LIPIDS on statin-based therapy,*64% fasted for 8 hours,Effects of ER niacin/laropiprant on lipids,“Based on previous observational studies and randomized trial
20、s, it was anticipated such lipid differences might translate into a 10-15% reduction in vascular events” Eur Heart Journal 2013,Effect of ERN/LRPT on MAJOR VASCULAR EVENTS,0,1,2,3,4,Years of follow-up,0,5,10,15,20,Patients suffering events (%),15.0%,14.5%,Placebo,ERN/LRPT,Logrank P=0.29,Risk ratio 0.96 (95% CI 0.90 1.03),小 结,针对血脂异常可考虑降脂药物联合应用。 联合降脂可提高疗效，减少不良反应。,谢谢大家!,