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1、第四篇 消化系统疾病,第十四章,肝硬化 （Hepatic cirrhosis）,大连友谊医院 消化内科,学时数：3学时,讲授目的和要求,掌握病因、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗原则,讲授主要内容,定义 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,定 义,是各种慢性肝病发展的晚期阶段，病理上以肝脏弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征。 晚期以肝功能减退和门静脉高压为主要表现。常出现消化道出血、肝性脑病、继发感染等严重并发症。 肝脏仅有纤维组织增生或仅有肝细胞结节增生均不能称为肝硬化。如先天性肝纤维化和局灶结节性肝细胞增生,病因,病毒性肝炎 60-80
2、%，乙型、丙型、丁型肝炎病毒感染，经慢性肝炎阶段演变而成。 急性或亚急性肝炎有大量肝细胞坏死和肝纤维化可以直接演变成肝硬化。 乙型和丙型或丁型肝炎病毒重叠感染可加速发展至肝硬化。 甲型和戊型不发展成肝硬化。 慢性酒精中毒：80g/d10年15% 乙醇及其代谢产物（乙醛）毒性作用酒精性肝炎肝硬化 非酒精性脂肪性肝炎 20%发展成肝硬化 胆汁淤积：肝内於胆、肝外胆管阻塞,病因,肝静脉回流受阻：慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝静脉阻塞综合征（Budd-Chiari综合征） 工业毒物或药物：四氯化碳、磷、砷、甲基多巴、异烟肼、甲氨蝶呤 代谢障碍 血色病、肝豆状核变性、Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏
3、自身免疫性肝炎 血吸虫性 隐匿性肝硬化：原因不明 5-10%,网状支架塌陷：广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷 再生结节形成：残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细胞团 假小叶形成：大量纤维结缔组织增生，形成纤维束，自汇管区-汇管区或自汇管区-中央静脉延伸扩展，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割 肝内血循环紊乱：血管床缩小、闭塞或扭曲，血管受再生结节挤压；肝内门静脉、肝静脉和肝动脉小支相互形成支通吻合支等，形成门脉高压,肝硬化的演变发展过程,病 理,小结节性肝硬化 直径多在 35 mm，不超过1 cm，最常见 大结节性肝硬化. 直径 1030 mm, 最大达50 mm 大小结节
4、混合性肝硬化 大小结节混合 血吸虫病性肝纤维化,形态学分类,临床表现,临床表现多样，起病常隐匿，病情进展缓慢，可潜伏35年或10年以上，少数因短期大片肝坏死，36个月可发展成肝硬化 临床上分为肝功能代偿期和失代偿期,代偿期,症状较轻、缺乏特异性 疲乏无力、食欲减退，腹胀不适、恶心、上腹隐痛、轻微腹泻。间断性，因劳累或伴发病而出现，休息或治疗后可缓解 肝轻度肿大，质地坚硬或偏硬，无或有轻度压痛。脾轻-中度肿大 肝功能检查正常或轻度异常,失代偿期,肝功能减退症状 门脉高压表现 全身多系统表现,肝功能减退的临床表现 全身症状：营养差、消瘦乏力、皮肤干枯、肝病面容，可有不规则低热、夜盲、浮肿等 消化系
5、统症状：厌食，上腹部饱胀不适、恶心、纳差、腹胀、腹泻等 黄疸 出血倾向和贫血：鼻衄、牙龈出血、皮肤紫癜、消化道出血。出血原因： a.肝合成凝血因子减少 b.脾功能亢进 c.毛细血管脆性增加,内分泌紊乱 主要有雌激素、雄激素男性患者常有性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落及乳房发育等 女性有月经失调、闭经、不孕等；蜘蛛痣、毛细血管扩张、肝掌 肾上腺皮质激素皮肤色素沉着 糖尿病、低血糖,门脉高压症表现 发生机制：肝纤维化及再生结节压迫肝窦及肝静脉门静 脉阻力增加 肝功能减退、血管活性因子失调，心输出量增加，低外周血管阻力高动力循环状态门脉血流量增多 门脉高压：窦前性-血吸虫性肝硬化 窦性- 窦后性-（Bu
6、dd-Chiari综合征),临床表现 侧枝循环建立和开放：PVP200mmH2O 食管胃底静脉曲张:胃左、胃短V奇静脉腔静脉 腹壁静脉曲张：脐V副脐V腹壁V腔静脉 痔静脉扩张：直肠上V直肠中、下V腔静脉 异位静脉曲张：肝与膈、脾、肾韧带、腹部脏器与腹膜后组织间的静脉 脾肿大：脾功能亢进 白细胞、红细胞、血小板减少 腹水：是LC最突出的临床表现,图示侧枝循环建立和开放,腹 水,腹水形成的机制：门静脉高压和肝功能减退共同作用,门静脉压力升高肝窦压液体Disse间隙淋巴液生成，超过胸导管吸收能力淋巴液漏入腹腔腹水 内脏血管床静水压增高，液体进入组织间隙腹水 血浆胶体渗透压下降：低白蛋白血症: 30g
7、/L 有效循环血量不足：内脏动脉扩张血液滞留于血管内有效循环血量不足-激活交感神经系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统致肾小球滤过率下降，水钠重吸收增加，水钠潴留 抗利尿激素增多：致水重吸收增多,肝触诊 早期：表面尚平滑 晚期：表面颗粒状，可触及结节，常无压痛 其他：黄疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育、腹壁静脉曲张等,体 征,图示肝掌和蜘蛛痣,图示男性乳房发育和腹壁静脉曲张,并发症,上消化道出血：最常见，原因： 食管、胃底静脉曲张 门脉高压性胃病 消化性溃疡,肝性脑病：最严重并发症，最常见的死亡原因 原发性肝癌：多在大结节或大小结节混合型肝硬化基础上发生。短期内出现肝迅速增大、持续肝区疼痛、肝表面
8、发现肿块或血性腹水，应怀疑 感染：肝硬化患者抵抗力下降，常并发细菌感染肺部、胆道、败血症、自发性腹膜炎等,自发性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis SBP）致病菌多为来自肠道的革兰阴性杆菌 表现为发热、腹痛、腹水迅速增长、腹膜刺激征等、肝功能迅速恶化、低血压、休克、肝性脑病。 腹水检查：白细胞500*106/L或多形核白细胞250*106/L,腹水细菌培养可诊断SBP,肝肾综合征(hepatorenal syndrome HRS)：又称功能性肾衰 主要见于伴有腹水的晚期肝硬化或急性肝功能衰竭 特征：自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠 肾脏
9、无明显病理改变 分型：1型：急进型肾功不全 2周内血肌酐升高2倍，226umol/L 2型：缓慢进展的肾功不全 血肌酐 133-226umol/L 诊断标准：肝硬化合并腹水 血肌酐133umol/L 应用白蛋白扩容并停用利尿剂至少2天血肌酐不能下降 无休克 近期未用肾毒性药物 不存在肾实质疾病蛋白尿500mg/L,镜下血尿（50红细胞/高倍视野），超声肾脏异常 鉴别：肾前性氮质血症、尿路梗阻、急性、慢性肾衰竭,肝肺综合征（HPS）: 指严重肝病、肺血管扩张和低氧血症组成的三联征 诊断：立位呼吸室内空气动脉氧分压20mmHg 电解质和酸碱平衡紊乱：低钠血症、低钾低氯血症和代谢性碱中毒 门静脉血栓
10、形成：慢性梗阻可无症状。急性完全梗阻出现腹痛、腹胀、血便、休克、脾大、腹水增加。,实验室和其他检查,血常规：贫血、血象三少 尿常规：有黄疸时胆红素、尿胆原增加。有时可见蛋白、管型和血尿 便常规：黑便，潜血阳性。,实验室检查,肝功能试验：代偿期大多正常或轻度异常，失代偿期多有全面损害， 血清酶学ALT、AST、GGT、ALP、 蛋白代谢：白蛋白、-球蛋白、A/G比例倒置 凝血酶原时间 PT 胆红素代谢：总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素 反应肝纤维化的血清学指标：PIIIP、透明质酸酶、板层素。 定量肝功能试验：氨基比林、吲哚菁绿清除试验异常 免疫学检查：病毒血清学标记（+）、非特异性自身抗体（
11、ANA、AMA、SMA）、AFP,腹水：常规、生化、腺苷脱氨酶（ADA）测定、细菌培养、细胞学检查。血清-蛋白梯度（SAAG11g/L） SBP：漏出液与渗出液之间 TB：淋巴细胞为主 PHC：血性 影像学检查： X-Ray: 虫蚀样、蚯蚓状充盈缺损食道静脉曲张 B 超：肝脾大小、形态；门静脉与脾静脉内径；腹水 CT、MRI：显示左右肝比例、肝脾表面状况、腹水,内镜检查： 胃镜：直接窥见静脉曲张的部位、范围、程度、有无糜烂、出血等，对判断出血部位、病因有重要意义，并可行内镜下治疗 肠镜：痔静脉曲张及门脉高压性肠病 腹腔镜：观察肝脏的大体形态并取肝组织活检 肝组织活检：确定诊断、严重性、有无活动
12、性肝炎、病因学诊断,诊断标准,病史：肝炎、饮酒等 肝功能减退和门脉高压症的临床表现 B超及CT提示：肝硬化表现 胃镜示食道胃底静脉曲张 肝功能试验:白蛋白下降、血清胆红素升高、凝血酶原时间延长 肝活检有假小叶形成,鉴别诊断,肝肿大鉴别诊断 慢性肝炎、肝癌、血吸虫病、血液病等 腹水鉴别诊断 结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、腹腔肿瘤、巨大卵巢囊肿 肝硬化并发症的鉴别诊断 上消化道出血：消化性溃疡、糜烂出血性胃炎、胃癌等 肝性脑病：低血糖、尿毒症、DM酮症、中毒、脑血管意外等 肝肾综合征：慢性肾炎、肾小管坏死,治 疗,无特效治疗 针对病因及加强一般治疗 失代偿期以对症治疗、改善肝功能和抢救并发症为主 治
13、疗原则：应是综合性的，首先针对病因进行治疗，后期主要针对并发症治疗,一、一般治疗 休息 饮食：高热量，高蛋白质，高维生素，易消化软食 肝功能显著损害或有肝性脑病先兆时，限制或禁食蛋白质 腹水时应少盐或无盐 禁酒、避免进食粗糙、坚硬食物，禁用损害肝脏的药物 支持治疗: 维持水、电解质平衡 应用复方氨基酸、白蛋白或新鲜冰冻血浆 二、药物治疗 目前无有效逆转肝硬化的药物 维生素、消化酶、水飞蓟素、秋水仙碱、护肝等,二、抗纤维化治疗 慢性乙型肝炎 肝功能良好、无并发症。 HBeAg阳性 HBV DNA105拷贝/ml HBeAg阴性 HBV DNA104拷贝/ml，ALT正常或升高 拉米夫定阿德福韦酯
14、干扰素 肝功能失代偿。 HBV DNA阳性，ALT正常或升高 拉米夫定核苷酸类似物,2. 慢性丙型肝炎 肝功能代偿的肝硬化 PEG-IFN联合利巴韦林治疗 普通干扰素联合利巴韦林治疗 不能耐受利巴韦林不良反应 肝功能失代偿 肝移植,三、腹水治疗 1.限制钠、水的摄入：无盐或低盐饮食 钠盐：500800mg (氯化钠1.22.0g)日 水：1000mld左右，显著低钠血症，500ml/日以内 2.利尿剂： 主要使用螺内酯（安体舒通）和呋塞米（速尿）联合应用，比例100mg ：40mg 最大剂量：400mg/d ：160mg/d 原则：小剂量开始 螺内酯40-80mg/日，2-3天后加呋塞米20-
15、40mg/日，防止低钾及并发症 体重下降0.5kg/天,3.提高血浆胶体渗透压：定期、小量、多次输注新鲜冰冻血浆，白蛋白 4、难治性腹水的治疗： 定义：使用最大剂量利尿剂腹水无减退 利尿治疗反复诱发肝性脑病、低钠血症、高钾血症高氮质血症 （1）、放腹水和输注白蛋白 适应证：大量腹水，需放液减压，同时输注白蛋白 40g/次 （2）、腹水浓缩回输： 是治疗难治性腹水的较好办法 5千1万ml500ml回输 禁忌证：感染性或癌性腹水 不良反应和并发症：发热、感染、电解质紊乱等,（3） TIPS：经颈静脉肝内门体分流术（trans-jugular intrahepatic portosystemic s
16、hunt） 能有效降低门静脉压力 适用于食道静脉曲张破裂大出血、难治性腹水 易诱发肝性脑病 （4）肝移植,四、并发症的治疗,1、食管胃底静脉曲张破裂出血 （1）急性出血的治疗：降低门脉压、止血、纠正失血性休克、预防感染和肝性脑病 （2）预防再次出血的治疗：70%再出血 内镜下治疗：食管:套扎、硬化剂、 胃底：硬化剂、组织粘合剂 药物预防：普萘洛尔10mg/d,逐日加量，静息心率为基础心率75%，心率55次/分，合用5-单硝酸异山梨酯 （3）预防首次出血：普萘洛尔首选，其次内镜下治疗。,内镜下套扎治疗,2.自发性腹膜炎： 早期、足量、联合应用抗生素，疗程足够长（2周以上 选择肠道革兰氏阴性菌有效
17、、腹水浓度高、肾毒性小的广谱抗菌素：头孢噻肟、半合成青霉素+内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类药物。48小时复查腹水，PMN减少一半 补充白蛋白，降低HRS发生率及提高生存率 预防SBP治疗：消化道出血、腹水白蛋白1g/L,喹诺酮药物预防 3.肝性脑病:见肝性脑病一章中治疗,4.肝肾综合征：目前无有效治疗 去除诱因：迅速控制上消化道大量出血、感染等诱因 严格控制输液量，纠正水、电解质和酸碱失衡 输注右旋糖酐、白蛋白或浓缩腹水回输，在扩容基础上应用利尿剂 特利加压素联合白蛋白治疗 重在预防，避免强烈利尿、单纯大量放腹水及服用损害肾功能的药物等 扩容基础上联合应用奥曲肽及米多君,肝移植术 可提高患者的存活率,预 后,酒精性肝硬化、肝淤血性肝硬化较病毒性肝炎后肝硬化预后为好 Child-pugh：A级最好， C级最差 死亡原因:肝性脑病、上消化道出血、继发感染、肝肾综合征,复习思考题,1. 引起肝硬化的常见病因有哪些？ 2. 肝硬化的诊断依据，应与哪些疾病相鉴别？ 3. 肝硬化的常见并发症有哪些？ 4. 肝硬化病人为什么易并发原发性腹膜炎？ 5. 简述肝肾综合征的诊断及治疗原则。 6. 简述肝硬化腹水形成的机制？ 7. 简述肝硬化的临床特点。 8. 肝硬化的治疗原则。,