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1、帕金森病-现代治疗综述,第五届中国帕金森病和运动障碍学术代表大会 2006年8月14日 银川 德国汉诺威医学院神经学系 莱因哈德登格勒,为什么帕金森病那么重要呢?,流行病学认为帕金森病是常见的神经疾病. 患病率：84270人/10万人 发病率：全世界范围内524人/10万人 疾病发生：常见于50至70岁人群; 40岁以下仅占 410%; 30岁以下人群中少见 发病率与患病率随着年龄的增长也呈增长趋势。,帕金森病: 体征与症状,运动功能障碍： 运动不能/运动缓慢：表情减少、发声过弱、面具脸（翻身、碎步） 僵直呈齿轮样 震颤：静息性或姿势性低频率（46次/秒） 姿势反射消失：前冲步态、后冲步态、侧
2、冲步态、跌倒 自主神经障碍： 脂溢性皮炎、多汗、吞咽困难、便秘、性功能障碍、尿频、直立性低血压 心理： 反应迟钝、抑郁、精神异常、痴呆,我们能做些什么？ 帕金森病的治疗方案选择,预防 无确定的治疗方案 对症治疗 药物治疗 手术治疗：深部脑刺激 理疗 神经营养治疗（试验性） 移植 神经营养因子,帕金森病药物治疗的里程碑,18671892 抗胆碱能草药：颠茄浸膏 19391949 合成抗胆碱能药 1951 阿朴吗啡 1961/62 左旋多巴替代物 1967 左旋多巴高剂量 1967 羟色氨酸脱羧酶抑制剂 19681969 金刚烷胺 1974 早期多巴胺受体激动剂,1975 司来吉兰（单胺氧化酶B抑
3、制剂） 19791998 新多巴胺受体激动剂的引入 （麦角乙脲、培高利特、双氢麦角 隐亭、卡麦角林、罗平尼咯、普拉 克索） 1997 丁双苯哌啶 1998 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（柯 丹）,帕金森病的药物治疗： 我们拥有什么？,左旋多巴（50，100，200mg）5羟色氨酸脱羧酶抑制剂（苄丝肼、甲基多巴肼） 左旋多巴甲基多巴肼美多巴 左旋多巴卡比多巴息宁 新疗法：左旋多巴甲基多巴肼恩他卡朋（柯丹); 持续十二指肠内左旋多巴,多巴胺受体激动剂： 麦角类：溴麦角环肽30mg，卡麦角林6mg， 培高利特4.5mg 非麦角类：罗平尼咯24mg，普拉克索 4.5mg， 吡贝地尔200mg；阿朴吗啡（
4、持续） 新疗法：罗替戈汀补片 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂： 恩他卡朋100200mg/剂，阻断左旋多巴降解，也许能抑制长期并发症。 新疗法：在严格限制下服用托卡朋,单胺氧化酶B抑制剂： 司来吉兰510mg抑制多巴胺降解 新疗法：雷沙吉兰（神经保护作用） 金刚烷胺： 每天最大剂量300mg；200mg注射，缓解运动障碍 抗胆碱能药物： 对于震颤主导型：苯海索6mg，甲哌噻吨15mg， Cave（！）痴呆；在严格控制下服用丁双苯哌啶,MAO-B抑制剂,Selegiline Zydis selegiline Lazabemide（Roche） Rasagiline Mesylate,多巴胺受体激动剂
5、消除半衰期,我们应该怎样做？ 德国神经病学协会的指导方针,年龄小于70岁且无相关并发症的初始治疗,标准治疗方案 多巴胺受体激动剂的单药疗法 用于伴有轻度合并症病人的选择治疗方案 金刚烷胺/单胺氧化酶B抑制剂 若需要快速起效时的治疗方案 左旋多巴46周后加用多巴胺受体激动剂,年龄小于70岁且无相关并发症的持续治疗,足够剂量的多巴胺受体激动剂的单一疗法 左旋多巴的联合疗法 目标：低左旋多巴剂量 其它联合疗法： 个人决定 禁止多药物疗法,普拉克索在帕金森初期阶段 可改善机能,普拉克索明显推迟运动并发症 （多巴胺受体激动剂，4年）,与随机服用左旋多巴的病人相比，普拉克索可将接受初步治疗的病人四年后患运
6、动并发症的机率降低30以上。,普拉克索明显推迟运动障碍,与随机服用左旋多巴的病人相比，普拉克索可将接受初步治疗的病人四年后患运动障碍的机率降低50以上。,年龄大于70岁或伴有相关并发症的所有年龄阶段病人的初始治疗,标准治疗方法 左旋多巴单一疗法 有轻微症状的病人的选择治疗方案 金刚烷胺/单胺氧化酶B抑制剂 注意：避免多种病患者出现不良反应,年龄大于70岁或伴有相关并发症的所有年龄阶段病人的持续治疗,左旋多巴单一疗法 继续用于老年患者以及多种病患者 联合疗法 对出现运动并发症的病人合并用药（如：受体激动剂，或者儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂）,帕金森病：晚期治疗并发症 （310年或更长时间以后）,剂
7、末现象 开关现象 运动障碍 精神异常,波动现象的控制,步骤1 运动行为的分析（日记） 步骤2 用药的个人调整,运动机能减退的控制,患者年龄小于70岁 多巴胺受体激动剂（70岁以上患者低剂量！） 左旋多巴和儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂的联合用药 左旋多巴夜间释缓，早上服用可溶片剂 小剂量多次服药（最多使用8剂量） 单胺氧化酶B抑制剂 吸收的改善 饭前30分钟或饭后60分钟服用 少食多餐 限制蛋白质摄入 胃动力药，如多潘立酮类,阵发开关现象的控制,开关 可溶左旋多巴片剂 阿朴吗啡 持续十二指肠内左旋多巴注入 深层脑刺激 僵直 若药物最优化无效：外部刺激，步态训练 注意：“开”僵硬（极少数情况下）：药
8、物不再增长，深部脑刺激,左旋多巴的十二指肠内持续应用,大多数单一疗法：个人处方剂量可以调整，以2mg为一个单位进行可控制、有步骤地泵入 减少断开次数以及减轻运动功能亢进 每日花费：100欧元 其它药物可不选用（1025欧元）,多巴胺受体激动剂的优点,直接刺激突触后膜的多巴胺受体 不产生氧化自由基 在胃肠道和血脑屏障与饮食中的氨基酸类无运输竞争 比左旋多巴的半衰期长,多巴胺受体激动剂的优点,左旋多巴不足反应 推迟或减少与左旋多巴相关的运动波动或运动不能 体内外的神经保护性物质 通过自身受体保护正在退化的突触前神经元,与麦角类和非麦角类多巴胺受体激动剂相关的渗出和纤维化,药物动力学参数的临床相关性
9、,在多巴胺受体激动剂中普拉克索有： 最高的绝对生物药效率，即人与人之间的血浆浓度的低差异性 在肝内代谢最低，即没有与细胞色素P450同功酶的相关相互作用 血浆蛋白结合率最低，即不与高蛋白化合物结合,多巴胺受体的分类,D1家族 受体亚型 D1 D5,D2家族 受体亚型 D2 D3 D4,D1,D2 皮质下的 D3,D4,D5 皮质的,受体结合：选择性 （ D2 vs D1）,普拉克索 25000 罗匹尼罗 8375 培高利特 337 溴麦角环肽 136 卡麦角林 83 麦角乙脲 27,结合率的比例（K1值）：D1家族 vs D2家族 比例的大小表明了选择性倾向于D2受体家族,选择倾向于D2的临床
10、重要性,所有的多巴胺受体激动剂刺激D2受体 普拉克索最倾向于选择D2受体 D2受体的刺激被认为可改善运动主要症状； D1受体的刺激可导致实验动物模型的运动不能,受体结合：优先性 （D3 vs D2）,普拉克索 7.8 罗匹尼罗 1.3 培高利特 0.8 溴麦角环肽 0.5 卡麦角林 0.4 麦角乙脲 0.2,结合率的比例（K1值）：D2亚型 vs D3亚型 比例的大小表明了倾向于D3亚型的优先性,D3优先性的临床意义,在中脑边缘多巴胺系统中的D3受体可能影响情绪和行为 对D3受体的优先作用可以解释普拉克索的抗抑郁和焦虑的作用,多 巴 胺 代 谢,酪氨酸,多巴,多巴胺,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,
11、双羟苯乙酸,高香草酸（HVA）,3-甲氧基-酪氨酸 （3-MT）,出胞,COMT,COMT (突触间隙）,MAO,COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶 MAO：单氨氧化酶 MHPG:3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇,3-O-甲基多巴（3-OMD）,COMT,MAO,去甲肾上腺素,肾上腺素,MHPG,MAO,COMT,中枢神经递质及其分类,1.胆碱类 乙酰胆碱(ACh)； 2.单胺类 1)吲哚胺:五羟色胺(5-HT)； 2)儿茶酚胺:多巴胺(DA),去甲肾上腺(NE)； 3.组织胺 4.氨基酸类 氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、谷氨酸、天冬 氨酸等。 5.肽类 P物质，前列腺素等。,DA,中枢DA的神经通路
12、：黑质纹状体系统，起源于黑质，主要向纹状体背部投射，这一投射系统与机体的运动功能关系密切。除含有DA外，还含有另外的垂体递质，如胆囊收缩素（CCK）和神经降压素。 新边缘系统，起源于大脑脚腹侧背盖区的细胞群，向纹状体的腹侧投射，并有部分细胞发出纤维达到杏仁核、侧膈区、梨状皮层、内嗅区和额叶皮层。此投射系统与人类情感活动的关系比较密切。,漏斗结节系统包括下丘脑正中隆起的弓状核、室周核和下丘脑核的细胞，投射到漏斗和垂体中后部。此系统主要与神经内分泌功能关系密切。,DA能受体：DA能受体至少可分为两种亚型。D1通过激活Gs进一步激活腺苷酸环化酶，而D2通过Gi与腺苷酸环化酶呈负性偶联。许多抗精神病药
13、物对D1和D2都有亲和力，但它们对D1的阻断作用相当弱，而对D2有很强的阻断作用，并且，抗精神病药物结构虽有所不同，但它们治疗精神病的效价以及引起锥体外系症状的程度与其阻断D2受体的作用有很好的相关性，提示D2受体上有抗精神病药物的治疗作用位点。,DA的合成和降解：脑内DA的前体物质来源于食物中的酪氨酸，在限速酶酪氨酸羟化酶的作用下生成多巴，后者又在多巴脱羧酶的作用下生成DA。DA在脑内主要在单胺氧化酶（MAO）的作用下降解成为高香草酸（HVA）并排出体外。,酪氨酸,多巴,多巴胺,双羟苯乙酸,高香草酸（HVA）,出胞,COMT,MAO,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,去甲肾上腺素（NE）,NE的合成
14、和降解：中枢NE合成的前体物质亦为酪氨酸，以同样的过程生成DA，在NE神经元中存在着DA神经元所不含有的多巴胺羟化酶（DH），DA在DH的作用下，经位羟化反应生成NE，中枢NE主要在MAO的作用下降解成为3甲氧基4羟基苯乙二醇（MHPG）并排出体外。,酪氨酸,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,MHPG,MAO,COMT,五羟色胺（5HT）的代谢,5-HT的前体物质是色氨酸，在5HT神经元内，它在色氨酸羟化酶的作用下形成五羟色氨酸，后者在五羟色氨酸脱羧酶的作用下生成5HT。中枢5HT主要在MAO的作用下以五羟吲哚乙酸的形式降解并排出体外。,帕金森病晚期治疗,LDA治
15、疗的有效率和并发症的发生率,46年后： 活动状态被动，异动症约占40 16年后各种并发症约占71 330例PD用L-DA治疗5年后： 活动状态（43） 异动症（19） 活动状态被动加异动（11） 小剂量的毒副反应（4） 无效（8） 良好疗效（25）,左旋多巴疗效不理想 PD长期治疗中面临的一个严重问题,疗效下降 长期综合症 症状波动 异动症 肌痉挛、疼痛等,国际标准帕金森病治疗方案,是,否,是,否,功能受损？,药物治疗,金刚烷胺 抗胆碱能药物,明显震颤,治疗效果,年龄70岁,出现多动,剂末现象,年龄70岁,疗效不佳,疗效良好,开始神经保护治疗? 多巴胺受体激动剂 抗氧化剂 司来吉林,多巴胺受体激动剂 合并用药(多巴胺受体激动剂+小剂量复方左旋多巴) 小剂量复方左旋多巴,复方左旋多巴 金刚烷胺,低剂量而保 持症状改善,提高剂量 考虑其他诊断,合并用药(多巴胺受体激动剂 +复方左旋多巴) 加用复方左旋多巴 金刚烷胺 司来吉林 抗胆碱能药物 减少每次剂量,增加服药次数 调整膳食 多巴胺受体激动剂转换 COMT抑制剂,降低复方左旋多巴剂量 提高多巴胺受体激动剂剂量 多巴胺受体激动剂转换 考虑手术治疗,