狼疮性肾炎的诊治.ppt

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1、狼疮性肾炎,本文档由医学百事通高端医生网专家制作 在线咨询医生网址:http:/,肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的临床表现之一。 狼疮性肾炎在狼疮中的发病率为2965%， 年龄 性别 种族 病程,临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关。 确诊SLE时，临床LN为24.24%； 半年后为42.42%； 一年为61.29%； 二年时为72.4%； 四年时高达92.31%。 可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患，绝大多数病例最终都会发生狼疮性肾炎,狼疮性肾炎诊断标准A,具备下述三项指标之一 肾活检证实系膜增殖IIB、局灶增殖、弥漫增殖、膜性肾小球肾炎 在1年的病程中Ccr下降大于30% 24小

2、时尿蛋白排泄量大于1克,狼疮性肾炎诊断标准B,具备下述标准四项中的三项 Alb小于3g/dl 持续性2+4+的蛋白尿 尿中可见颗粒、透明、蜡样或Rbc管型 尿中持续性5/HPF Rbc,一狼疮性肾炎的病因,病因不明， 环境因素（药物、毒物、饮食、感染等） 遗传背景（组织相容抗原,细胞因子,细胞受 体,细胞因子受体等表达的不同） 性激素（雌激素） 其他,二狼疮性肾炎的发病机理,免疫反应的调节异常，T辅助细胞功能增强；T抑制细胞功能受抑，导致产生抗核蛋白抗体。通过抗原抗体免疫符合物引起组织的病理性炎症损伤。 抗磷脂抗体，并发血管内血栓形成。,LN 与 HLA,HLA-7； HLA-DRW2与LN易

3、感性有关 HLA-DRW2， HLA-DQ1W与年轻患者发病及高反应性有关 HLA-DQW2与大龄发病及Ro-Lo抗体相关,LN发病的其他因素,雌激素的刺激 病毒感染的影响,LN是免疫符合物肾炎,LN与实验性慢性免疫复合物肾炎类似 LN的高发生率与肾脏学流丰富、肾组织特殊结构易于使抗原抗体及其复合物沉积有关 引起肾炎的主要是DNA抗DNA的免疫复合物,免疫复合物在肾内沉积的机制,免疫复合物的沉积形式 “原位性”免疫复合物的形成,原位性免疫复合物形成与抗原本身的性质、抗体的数量及亲合力有关。 DNA抗原与GBM上之糖蛋白及阴电荷有较强的亲合体。使“自由”抗原有机会在循环内以自由形式存在、并与GB

4、M结合。在狼疮性膜性肾病中已观察到抗核抗体，抗DNA抗体滴度较低；狼疮性膜性肾病的抗体水平显著低於增殖性狼疮性肾炎的抗体水平，有时甚至不可测得。,通过旁路及传统途径激活补体,狼疮性肾炎者常於循环中检测到C3 （旁路途径激活）及C4（传统途径激活）肾炎因子 以补体-白细胞（多个核及单个核）依赖性及膜攻击性补体（MAC）直接攻击两种途径引起肾组织破坏,三、狼疮性肾炎的病理表现,狼疮性肾炎的病理特点 狼疮性肾炎的病理学分型 狼疮性肾炎病理的特异性表现 活动性病理损害与慢性病理损害,狼疮性肾炎的病理特点,多样性： 不同病人病理表现不同 同一病人小球与小球之间病变不同 同一小球不同节段病理改变不同 多变

5、性： 肾脏病理在不同时期表现不同 受治疗与否以及治疗强度影响而发生转型,狼疮性肾炎的病理学分型,1982年WHO肾脏病理学分类标准。 型 正常肾组织 型 系膜增殖性狼疮性肾炎 型 局灶增殖性狼疮性肾炎 型 弥漫增殖性狼疮性肾炎 型 膜性狼疮性肾炎 型 硬化性狼疮性肾炎,光镜：肾脏组织结构正常 免疫荧光：无免疫球蛋白及补体沉积 电镜：无肾组织结构异常，无电子致密物。 此型少见,正常肾组织（型）,系膜增殖性狼疮性肾炎（型）,光镜： A: 光镜正常、IF或EM可见系膜区沉积物 B：系膜区可见系膜细胞增殖及单核细胞 浸润 损害只限於肾小球系膜区,系膜增殖性狼疮性肾炎（型）,免疫荧光：可见肾小球系膜区有

6、颗粒性免疫球蛋白IgG、IgM、IgA及补体C3、C4、C1q沉积 电镜：可见较小的电子密集物沉积於系膜区及系膜旁区，GBM及其他部位无明显损害 可见足突触融合,局灶增殖性狼疮性肾炎(型）,此型肾小球损害已较显著，除系膜区外，已出，内皮细胞及上皮细胞增殖及节段性坏死。,光镜： 出现局灶节段性GBM损害 50%以下的肾小球呈现节段性显著系膜细胞增殖，中等程度的内皮细胞增殖 可见节段性上皮新月体形成 毛细血管腔内可见中性多形核白细胞，单核细胞储积 此型可见到核碎裂，细胞死亡及组织坏死,局灶增殖性狼疮性肾炎（型）,局灶增殖性狼疮性肾炎(型）,免疫荧光：弥漫性系膜区及沿毛细血管袢壁的颗粒样IgG、Ig

7、M、IgA、C1q、C3、C4沉积，节段性损伤部位可见到粗颗粒样IgG、IgM免疫荧光 电子显微镜：电子致密物沉积於系膜区以及内皮下部位。内皮下电子密集物常为小到中等大小；足突广泛融合；内皮、系膜、上皮及炎症细胞增殖、浸润,弥漫增殖性狼疮性肾炎（型）,光镜： 累及50%以上几乎全部肾小球；损伤程度也更为严重 肾小球呈显著的细胞增殖，以系膜细胞增殖最突出，内皮细胞增殖及毛细血管袢内各类型白细胞浸润 部分或全部肾小球可伴有新月体或环形体形成 可发生新月体性狼疮性肾炎,弥漫增殖性狼疮性肾炎（型）,光镜 各类细胞有不同程度的蜕化 核碎裂、坏死灶、苏木素小体 银耳环，GBM呈现不规则双轨征,弥漫增殖性狼

8、疮性肾炎（型）,免疫荧光： IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4及C5b-9呈弥漫性沿GBM及系膜区沉积，毛细血管袢壁内皮下更为显著 纤维蛋白原沉积常见，鲍曼氏囊壁更为显著,弥漫增殖性狼疮性肾炎（型）,电镜： 广泛的、大的电子密集物沉积於全部肾小球的任何部位，内皮下部位更为显著 上皮下及GBM内沉积也较常见 系膜细胞及基质插入并形成双轨征,膜性狼疮性肾炎（型）,光镜： a：与原发性膜性肾病极为类似 b：弥漫性系膜改变 c：存在节段性细胞增殖或节段性硬化 d：同时存在着弥漫性增殖性肾炎，临床及组织学表现与狼疮性肾炎类似,膜性狼疮性肾炎（型）,免疫荧光：上皮下小的IgG、IgM、IgA、C1

9、q、C3及C4沉积以IgG及C1q发生率最高 电镜：上皮下部位小的均匀的电子密字物沉积偶可见到系膜区电子密集物沉积,硬化性狼疮性肾炎（型）,以肾小球球性或节段性硬化为主要病理学表现者称为硬化性狼疮性肾炎 Bakdwin认为，肾小球对损伤的最初反应不是细胞增殖而是肾小球硬化 局灶或弥漫性增殖性狼疮性肾炎的晚期表现,硬化性狼疮性肾炎（型）,免疫荧光：只见微弱的免疫球蛋白阳性 电镜：内皮下沉积已不常见 光镜：见硬化性损害及肾小球蜕废,肾小管间质损害在SLE中相当常见 免疫荧光：可见沿TBM、间质、包曼氏囊及血 管壁有疫球蛋白及补体沉积 电镜：可证实上述改变 光镜：可见小管间质炎症细胞浸润，小管坏死，

10、小管萎缩、TBM变厚及间质纤维化,狼疮性肾炎的间质、小管损害,间质损害程度与狼疮性肾炎的病理分型有关： 型狼疮性肾炎间质损害常见且程度较重； III型狼疮性肾炎也可发生，V型及II型少见 狼疮性间质肾炎：肾小球损伤并不重，小管间质损伤明显,狼疮性肾炎的间质、小管损害,狼疮性肾炎的相对发生率,型 1% A及B共 26% 型 18% 型 38% 型 16% VI型 1%,狼疮性肾炎的特异性病理表现,免疫荧光： 1）出现“满堂亮”现象，早期补体成份C1q、C4 阳性率可达90% 2）间质、沿TBM免疫荧光阳性率在60%以上，是多种免疫球蛋白及补体阳性 3）肾小管上皮细胞核阳性率可高达40-50%,S

11、LE及N-SLE组TBM、间质及小管上皮细胞 核免疫荧光结果比较,上皮细胞核 TBM及间质 阳性数例 % 阳性数例 % SEL 12 44 15 60 N-SLE 1 4 5 20 X2 13.24 6.8 P 0.001,电镜： 1）微管样结构：内皮胞浆内由成束的微管构成，每一微管直径为250nm 2）电子密集物的指纹样结构 3）广泛的上皮下、内皮下及系膜区电子密集物沉积,狼疮性肾炎的特异性病理表现,膜性狼疮性肾炎可以出现系膜区及内皮下电子密集物沉积；而系膜增殖者也可见到上皮下、内皮下及GBM内电子密集物沉积。,狼疮性肾炎的特异性病理表现,狼疮性肾炎的特异性病理表现,光镜： 1）苏木素小体、

12、核碎裂、纤维素样坏死、银耳环及透明血栓。 2）组织学类型的转型随病情进展，II、III向IV型，II向V或者均向VI型转变。在积极有效治疗下，也可由IV型转变为II、III型。,狼疮性肾炎的特异性病理表现,3）混合性组织学类型：不同肾小球或同一肾小球的不同小叶出现不同组织学类型,活动性损害与慢性损害,活动性损害与慢性损害的程度与狼疮性肾炎的治疗和预后密切相关。 目前多用Austin等人1984年提出的计分方法来衡量或评价活动性损害与慢性损害程度。,活动性损害与慢性损害,活动性病变：肾小球增殖性改变，白细胞渗出 核碎裂/纤维素样坏死，细胞性新月体，透明性沉积 ，间质炎症 活动性指数（AI）计分方

13、法为每一项按无、轻、中、重度损害分别计0、1、2、3分，其中两项再乘以2，AI最高积分为24分。当AI积分等于或超过12分时，则是进展到终末期肾功能衰竭的危险因素。,活动性损害与慢性损害,慢性损害： 肾小球硬化 ， 纤维性新月体 ，小管萎缩 间质纤维化 按无、轻、中、重度损伤分别计0、1、2、3分，CI最高积分为12分。当CI1时，很少发生慢性肾功能衰竭，当CI为2、3则有相当大比例发生慢性肾功能衰竭，而CI4时，则绝大多数患者会进入终末期尿毒症。,四、狼疮性肾炎的临床表现,狼疮性肾炎的肾外表现 不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现 几种特殊类型的狼疮性肾损害,狼疮性肾炎的肾外表现,皮肤：光过敏、蝶形

14、或盘状红斑，皮疹 关节：红、肿、热、痛 多浆膜腔积液：胸膜、心包等 中枢神经系统：狼疮性脑病 心、肝、肺脏及消化系统 血液系统：贫血、白细胞和血小板下降 血清学检查：抗体滴度高，补体水平下降,型：尿检查及肾功能均正常 型：可出现轻度蛋白尿(多小于2g/24h)，无高血压，肾功能往往正常。 型：临床表现差别较大，轻者可有蛋白尿及镜下血尿 严重的可出现肾病综合征（1/3-1/4)、肾功能受损(1/4)和高血压。,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,型狼疮性肾炎 0-20%肾病综合征 肾功能正常或有轻度肾功能受损 终末期尿毒症少见 受累肾小球数目在50%左右时临床表现同型,型

15、： 临床症状较重 大量蛋白尿、显著的镜下血尿或较活动的尿沉渣 半数左右为肾病综合征 高血压及肾功能损害较为常见 增殖严重者或伴大量新月体形成的可发生ARF,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,型： 76%为肾病综合征 a：与原发性MN表现相似 b-c：有活动性尿沉渣和肾功能受损 d与型无区别 特点：血栓形成倾向,血清抗体滴度低，肾外表现少,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,VI型： 以高血压，GFR下降为明显特征 尿检有少量蛋白或沉渣 血清抗体滴度不高,狼疮性肾炎临床-病理表现的关系,WHO 临床症状 病理分类 尿沉渣 蛋白尿 肾功能 型 阴性 无 正常 型 阴性或活动性

16、正常或轻度 正常-中度受损 (5mg/dl) 型 阴性或活动性 程度不一 正常-中度受损 70%为肾病性 (Scr2mg/dl) 活动性尿沉渣包括红细胞，白细胞，细胞性及非细胞性管型 肾病性蛋白指24小时尿蛋白定量在3克以上。,LN临床表现与组织病理学类型的关系,组织病理学类型（%） 临床表现 + 无肾脏病临床表现 40 30 25 5 有肾脏病临床表现 7 16 65 12 NS伴或不伴肾功能衰竭 1 8 70 22 血尿或非肾病性蛋白 10 21 63 6,临床表现与组织病理学类型的关系,狼疮性肾炎表现为肾病综合征者， 病理学类型为、型不足1% 型者为3% 型者为70% 型者为22%,临床

17、表现与组织病理学类型的关系,同一病理类型者可有不同的临床表现 同一临床表现者也可属于不同的病理学类型 完全无临床症状的狼疮性肾炎： 型、型 40% 型 30% 型 25% 型 5%,几种特殊类型的狼疮性肾损害,(一)、亚临床型狼疮性肾炎 (二)、隐匿性红斑狼疮 (三)、药物性狼疮的肾损害 (四)、妊娠与狼疮性肾损害,亚临床型狼疮性肾炎,亚临床型狼疮性肾炎为无肾病的临床表现及实验室异常 占全部狼疮性肾炎的27%左右 亚临床型狼疮性肾炎多为组织学损伤轻微者，如A，B及型，少数型的早期 发生于SLE病程的早期，随病程延长，肾脏组织学损害加重，则逐渐出现临床表现及实验室异常,隐匿性红斑狼疮,无症状性蛋

18、白尿或肾病综合征为首发症状 无SLE的其它全身表现，血清学检查也缺乏SLE的特征性表现,ANA(-)及抗dsDNA(-) 出现肾脏病临床表现后数月到数年才出现SLE的肾外表现及自身抗体阳性 多为膜性狼疮性肾病，不出现肾外表现可能与低亲和力、低滴度的抗DNA抗体有关,药物性狼疮的肾损害,能引起的药物：硫氨唑酮，米氮唑酮，米诺环素，青霉胺，异烟肼，甲基多巴，氯丙嗪，醋氨心胺。 可能相关的药物：苯妥因，喹尼叮，抗甲状腺药，受体阻滞剂，呋喃坦叮，开博通，优降糖，卡马西平，柳氮磺胺吡啶 ，磺胺类，锂胺类，锂制剂和利福平。 其它：、干扰素，抗肿瘤坏死因子和单克隆抗体等。,药物性狼疮的临床表现,发热，皮疹，

19、乏力，肌痛，关节痛和关节炎及血清病 肾脏受累时可表现为血尿，蛋白尿 血清学检查抗DNA抗体高和低补体血症较少见 诊断基于服用相关药物史以及停药后临床症状的改善 治疗方面：停止使用相关性药物，同时肾上腺皮质激素对缓解症状及抑制血清学反应有一定作用,妊娠与狼疮性肾损害,系统性红斑狼疮在育龄妇女中发病较常见，常合并妊娠。妊娠诱发加重狼疮性肾炎的发展，影响到胎儿的成活 肾脏受累多于妊娠3个月和产后8周内发生 能否妊娠应视患者当时病情而定，病情稳定至少6个月以上有人甚至认为至少一年以上,妊娠与狼疮性肾损害,可使用肾上腺皮质激素甚至大剂量肾上腺皮质激素，妊娠最后13月及产后8周加大激素用量可减少复发 CT

20、X在孕妇中禁用 SLE胎儿死亡率为2030，有肾脏损害时死亡率会更高可达50，另外抗磷脂抗体也是胎儿死亡的一个危险因素。,五、狼疮性肾炎的诊断,中青年女性 多系统病变 长期发热、关节痛 光过敏 贫血，白细胞、血小板下降 高球蛋白血症、自身抗体滴度高和低补体血症 高度怀疑，继续追查,六、狼疮性肾炎的治疗,小剂量激素控制肾外表现 局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗 弥漫性增殖性狼疮性肾炎的治疗 膜性狼疮性肾炎的治疗 狼疮性肾炎的替代治疗,近年来LN治疗进展,肾上腺皮质激素单独或与免疫抑制药物合用是治疗狼疮性肾炎的首选药物 一、按病理学类型予以不同强度的治疗 二、合并使用细胞毒性免疫抑制剂 三、CsA、骁悉

21、或其他药物的使用,小剂量激素控制肾外表现,肾脏组织病理学类型为正常或轻微系膜损害者，使用少量的肾上腺皮质激素控制肾外表现 .5mg/kg/d的强的松即可满意的控制发热、皮疹、关节痛等症状 少数患者需用剂量较大时，可加少量细胞毒药物以减少激素的用量 非甾体类消炎镇痛药如消炎痛、布洛芬等，对肾功能有损害，目前已不常用,局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗,临床蛋白尿量不多，病理为轻、中度损伤，强的松的剂量为0.5mg/kg/d 小球受损数目偏多，有坏死灶和新月体形成者按IV型对待。强的松的剂量为1mg/kg/d，应同时积极控制血压 目的：控制病情发展，防止其转为弥漫增殖性狼疮性肾炎,局灶增殖性狼疮性肾炎的治

22、疗,是否应长期使用细胞毒药物，仍有争议 肾炎活动性，肾病综合征，可联合使用强的松、细胞毒性免疫抑制剂或其它免疫抑制剂 经常监测尿常规改变，血清补体尤其是CH50水平及变化有益于确定肾炎是否活动,弥漫性增殖性狼疮性肾炎的治疗,肾上腺皮质激素与细胞毒药物联合使用 合并使用CTX则可防止出现慢性损害或使慢性损害程度减轻，改善预后,膜性狼疮性肾炎的治疗,与局灶增殖者治疗方案类似，需使用大剂量的肾上腺素皮质1mg/kg/d。 治疗不一定会使尿蛋白转阴，但可使尿蛋白排出量显著减少，部分缓解肾病综合征的临床症状同时延缓肾功能恶化进展速度,膜性狼疮性肾炎的治疗,超过6个月较大剂量的肾上腺皮质激素，会显著增加其

23、副作用，对病情控制也无明显好处 大剂量甲基强的松龙冲击治疗及大剂量的CTX间歇性治疗尚无巡症医学证据 c、d按弥漫增殖者治疗,终末期LN，肾外表现和血清学活性均有缓解，随着透析时间的延长，SLE活动发生率进一步下降 开始透析时狼疮活动的发生率为55，而到5年、10年时其发生率分别下降为10和0 接受HD者在开始透析时死亡率较高，长期HD死亡率与一般患者无明显区别,狼疮性肾炎的替代治疗（HD）,LN ESRD患者移植存活率与普通患者无区别 移植后移植肾狼疮复发率相当低，少于2 无活动性狼疮病变的患者可以考虑作肾移植,狼疮性肾炎的替代治疗（移植）,七、狼疮性肾炎的预后,病理学类型与预后的关系 病理

24、学损伤程度与预后的关系 临床症状与预后的关系 治疗与预后的关系,病理学类型与预后的关系,、型狼疮性肾炎预后良好，死亡率低。少数患者发生病理类型转变，一般不会发生肾功能衰竭；部分死于严重的肾外表现，如狼疮性脑病；或是死于过度使用肾上腺皮质激素及细胞毒药物而致的严重毒副反应 型患者较、型患者临床症状重，5年存活率为75%-80%或80%以上。死亡的主要原因为慢性肾功能衰竭,病理学类型与预后的关系,型狼疮性肾炎预后较差，早期研究报告认为 5年成活率只有25%；近年来联合使用肾上皮质激素及细胞毒药物，预后已有相当大的改观。最佳者5年成活率达80%，10年成活率为60%。,病理学类型与预后的关系,型狼疮

25、性肾炎预后与原发性膜性肾炎一样，单纯膜性狼疮性肾炎5年成活率可达85%，但若伴节段性硬化时则预后较差。,病理损伤程度与预后的关系,在同一组织学类型中，肾脏损害严重程度与预后有关。提示预后不良： 广泛新月体形成 纤维素样坏死 肾小管萎缩 间质纤维化 节段性肾小球硬化 肾内血管硬化等,病理损伤程度与预后的关系,当慢性指数小于2时，很少发生肾功能不全 大于2时则发生CRF的机会显著增加 大于4时则不可避免地进展到ESRD,临床症状与预后的关系,预后不佳的危险因子： 大量蛋白尿尤其是持续性肾病综合征 高血压 患病时已有肾功能损害等。 血清自身抗体的滴度与狼疮性肾炎预后的关系尚有争论，大多数学者认为与预后关系不大。,治疗与预后的关系,型狼疮性肾炎发病初连续用药少于1年者，或平均每日用强的松少于15mg者，易导致慢性肾功能不全。 联合使用肾上腺皮质激素及细胞毒药物CTX,可使型狼疮性肾炎五年成活率提高一倍。 当疾病已进入慢性肾功能不全阶段后，应适当的停用免疫抑制剂药或减少免疫抑制药的用量，否则会加速慢性肾功能衰竭的进程。,谢谢！,