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1、第二章 药物的化学结构和药效的关系,学习目标,1写出药物构效关系的含义。 2知道药物结构产生药效的主要因素。 3知道药物的理化性质，电子云密度、立体结构与药效的关系。 4识别结构特异性和结构非特异性药物。 5应用脂水分配系数和解离度与药效的关系。,药物的化学结构和药效之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是化学的中心内容之一。,根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平上的作用方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 非特异性结构药物 （structurally nonspecific drug） 特异性
2、结构药物 （structurally specific drug）,非特异性结构药物,药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 全身麻醉药 化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 影响作用: 脂水（气）分配系数,特异性结构药物,依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系 活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的受体的相互作用有关,药物和受体,受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力 该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物,第一节 药物的基本结构与药效的关系,一、药物产生药效的决定因素,药物从吸收进入机体后，到产
3、生作用要经历一系列的过程。,（一）药物在作用部位的浓度,药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 -该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关，如,（二）药物和受体的相互作用,药物到达作用部位后，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化。,二、药物的基本结构对药效的影响,在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同的部分，称 为基本结构或 药效结构（pharmacophore）。 许多类药物都可以找出其基本结构，如,局部麻醉药 磺胺类药物 拟肾上腺药物,-受体阻断药 青霉素类药物,基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性
4、。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。,第二节 理化性质和药效的关系,溶解度 分配系数 解离度 官能团对药效的影响。,一、溶解度对药效的影响,体液和生物膜,水是生物系统的基本溶剂 体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 水溶性 药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中 脂溶性 药物要通过脂质的生物膜 生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等,药物口服吸收的示意,二、分配系数对药效的影响,分配系数P为药物在互不混溶的非水相和 水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co 和水相中的浓度Cw的比值。即： P =,P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶性越高。由于P的数值较大，
5、常用其对数LgP表示。,药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。 当药物分子中引入-COOH、-NH2、 -OH等极性基团时，将使水溶性增强。 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。,三、解离度对药效的影响,有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度,离子型不易通过细胞膜,（1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物 -离子
6、的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜,（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）,计算公式,弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定。,弱酸性药物在胃中的吸收,在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收 如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（pKa 3.7 ) 碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收,弱碱性药物在肠道中的吸收,在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸
7、收 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收 如奎宁、麻黄碱,离子化药物的吸收,完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部,解离常数影响生物活性,巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用,巴比妥酸无活性,巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。,苯巴比妥的生物活性,5位双取代后不能转变成芳环结构 -pKa通常在7.0-8.5间， 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用。,四、官能团对药效的影响,药物的药理作用主要依赖于其化学结构 的整体性，
8、但某些特定官能团的变化可使 整个分子结构发生变化，从而改变理化性 质，进一步影响药物与受体的结合以及药 物在体内的转运、代谢，最终使药物的生 物活性改变。,（一）烃基,药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。,如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，,睾酮,雌二醇,若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分别制得甲睾酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代谢而口服有效。,甲睾酮,炔雌醇,（二）卤素,卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。 如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。
9、,（三）羟基和巯基,引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。 巯基形成氢键能力比羟基低，引入巯 基时，脂溶性比相应的醇高，更易吸收。,（四）醚和硫醚,醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂水交界处定向排布，易于通过生物膜。,硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受体结合能力以及作用强度因此有很大的不同。 如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。,奥美拉唑,（五）磺酸、羧酸、酯,磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离 度
10、增加，不易通过生物膜，导致生物活性减 弱，毒性降低。,羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。,如将阿司匹林制成贝诺酯。,（六）酰胺,酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力，常显示结构特异性。,如-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。,用酰胺代替酯，生物活性一般无多大改变，如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失
11、常作用。,普鲁卡因,普鲁卡因胺,（七）胺类,胺类药物的氮原子上含有未共用电子对， 一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸 性基团成盐；另一方面含有未共用电子对 的氮原子又是较好的氢键受体，能与多种 受体结合，表现出多样的生物活性。,去甲肾上腺素,麻黄碱,第三节 药物的电子云密度分布 与立体结构和药效的关系,一、电子密度分布对药效的影响,不同元素的原子核对其核外电子的引力不 同而显示出电负性的差异。当电负性不同的 原子组成的化合物分子就存在着电子密度分 布不均匀的状态。,如果药物分子的电子云密度分布能与受体 的电子云密度分布呈互补状态，则有利于 产生静电引力，使药物与受体相互接近， 再经氢键、电荷
12、转移复合物、疏水结合和 范德华力等相互结合形成受体复合物。,在药物结构中，引入各种极性官能团，改 变了药物的电子云密布分布，从而影响了 药物与受体的结合，产生了药效的变化。,如局部麻醉药的基本结构对氨基苯甲酸酯类,若在苯环对位引入供电子基团氨基，得到普鲁卡因，增加羰基的极性，药物与受体结合更牢固，从而使作用时间延长；,若引入吸电子基团，则减弱羰基的极性，硝基苯甲酸酯与受体的结合比母体化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。,二、立体异构对药效的影响,（一）几何异构 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系 统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何 异构体的理化性质和生理活性都有较大的差 异。,如盐酸雷尼
13、替丁的反式体具有抗溃疡作用，而顺式体无活性。,盐酸雷尼替丁的反式体,盐酸雷尼替丁的顺式体,（二）光学异构 具有手性中心的药物 旋光性不同 物理性质和化学性质相同 生物活性有时存在很大差别，主要有：,1对映体具有等同的药理活性和强度 例如抗组胺药异丙嗪,2对映体产生相同的药理活性，但强弱不同 例如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体,右旋体,左旋体,3对映体中一个有活性，一个没有活性 例如抗高血压药物L-甲基多巴和D-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。,L-甲基多巴,D-甲基多巴,4对映异构体之间产生相反的活性 例如喹诺酮类抗菌药氧氟沙星，其左旋体具有抗菌活性，右旋体无活性。,氧氟沙
14、星左旋体,5对映异构体之间产生不同类型的药理活性 如丙氧酚，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。,（三）构象异构 分子内各原子和基团的空间排列，因单键旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。 与受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势构象，有时需由优势构象转变为药效构象再与受体结合。,三、官能团之间的距离对药效的影响,反式己烯雌酚，两个羟基的距离是1.45nm，与雌二醇两个羟基的距离近似，生理活性较强。 而顺式己烯雌酚两个羟基间距离0.72nm，作用大大减弱。 因此，药用品为反式己烯雌酚。,雌二醇,反式己烯雌酚,顺式己烯雌酚,第四节 键合特性对药效的影响,一、氢键对药效的影响,氢键
15、是指药物分子中和C、N、F、O等共价结合的H原子和具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子间形成的化学键，氢键的键能较弱。 若药物分子内或分子间形成氢键，既影响药物的理化性质，如溶解度、极性、酸碱性，又影响药物的生物活性。,如水杨酸甲酯，由于形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗， 而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成分子内氢键，能抑制细菌生长。,水杨酸甲酯,对羟基苯甲酸甲酯,二、电荷转移复合物对药效的影响,电荷转移复合物（Charge Transfer Complexes CTC）是在电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子之间通过电荷转移发生键合形成的复合物。 小分子和小分子之间或小分子和大分子
16、之间，只要电子密度相互能供受，相应互补，即可形成电荷转移复合物。,电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性，如苯佐卡因与咖啡因形成的电荷转移复合物。 电荷转移符合物的形成可增加药物溶解度。,苯佐卡因与咖啡因形成电荷转移复合物,螯合物是由两个或两个以上配位体和一个金属离子通过离子键、共价键合配位键等形成的环状化合物，通常为四、五、六元环，其中五元环最稳定。 在生物系统中存在较多发挥作用的螯合物。 金属离子对机体存在特殊生物效应，使用时要注意可能产生的不良反应。 含多羟基和氨基的四环素类药物易与Ca2+、Mg2+、Al3+等形成稳定的螯合物。 目前，金属螯合物在抗肿瘤药物研究中较为活跃。,三、金属螯合物作用对药效的影响,