第三章灭菌制剂与无菌制剂.ppt

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1、第三章 灭菌制剂与无菌制剂,第一节 概述 第二节 注射剂 第三节 注射剂的制备 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节眼用制剂 第七节其他灭菌与无菌制剂,第一节 概述,灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。,1灭菌和灭菌法,（1）灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段（过程）。 （2）灭菌法（the technique of sterilization）：系指杀灭或

2、除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。,2无菌和无菌操作法,（1）无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 （2）无菌操作法（aseptic technique）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。,3防腐和消毒,（1）防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 （2）消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物

3、质称消毒剂。,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂（即限菌制剂）。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。,1定义,根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。 （1）灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 （2）无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。,2种类,药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括： 注射用制剂，如注射剂

4、、输液、注射粉针等； 眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等； 植入型制剂，如植入片等； 创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； 手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等。,二、灭菌与无菌技术,采用灭菌与无菌技术的主要目的是：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。 药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。,（一）物理灭菌技术,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。,该技术包括干热灭菌、湿热灭菌、

5、过滤灭菌法和射线灭菌。,1干热灭菌法,系指在干燥环境中进行灭菌的技术。 （1）火焰灭菌法 （2）干热空气灭菌法。,（1）火焰灭菌法,系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。,（2）干热空气灭菌法,系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。,在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌的目的。因此，干热空气灭菌法采用的温度一

6、般比湿热灭菌法高。为了确保灭菌效果，一般规定为：135145灭菌35h；160170灭菌24h；180200灭菌0.51h。,2湿热灭菌法,系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法的灭菌效率比干热灭菌法高。,是药物制剂生产过程中最常用的方法。,湿热灭菌法,热压灭菌法,流通蒸气灭菌法,低温间歇灭菌法,1,煮沸灭菌法,（1）热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂，玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。,在一般情

7、况下，热压灭菌法所需的温度（蒸气表压）与时间的关系为： 115（67kPa）、30min； 121（97kPa）、20min； 126（139kPa）、15min。 在特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。,影响湿热灭菌的主要因素有,1）微生物的种类与数量：微生物的种类不同，耐热、耐压性能存在很大差异，不同发育阶段对热、压的抵抗力不同，其耐热、压的次序为芽胞繁殖体衰老体。微生物数量愈少，所需灭菌时间愈短。,2）蒸气性质,饱和蒸气 蒸气 湿饱和蒸气 过热蒸气,饱和蒸气热含量较高，热穿透力较大，灭菌效率高,湿饱和蒸气因含有水分，热含量较低，热穿透力较差，灭菌效率较低,过热蒸气温度高于饱和

8、蒸气，但穿透力差，灭菌效率低,应采用饱和蒸气。,3）药品性质和灭菌时间,一般而言，灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。因此，在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑药品的稳定性，即在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。,4）其他,介质pH对微生物的生长和活力具有较大影响。一般情况下，在中性环境微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物的生长和发育。介质中的营养成分愈丰富（如含糖类、蛋白质等），微生物的抗热性愈强，应适当提高灭菌温度和延长灭菌时间。,使用热压灭菌柜时，为保证灭菌效率，应注意的事项是： 必须使用饱和蒸气； 必须排尽灭菌柜内空气 灭菌时间应

9、以全部药液温度达到所要求的温度时开始计时 灭菌完毕后必须先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，1015min后全部打开。,若有空气存在，压力表的指示压力并非纯蒸气压，而是蒸气和空气二者的总压，灭菌温度难以达到规定值。实验证明，加热蒸气中含有1%的空气时，传热系数降低60%。因此，在灭菌柜上往往附有真空装置，以便在通入蒸气前将柜内空气尽可能抽尽；,（2）流通蒸气灭菌法,系指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为3060min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽胞，是非可靠的灭菌法。,（3

10、）煮沸灭菌法,系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时可加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。,（4）低温间歇灭菌法,系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽胞。该法适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。其缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。,3过滤灭菌法,系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除

11、菌过滤器。 该法适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。 常用的除菌过滤器有：0.22m或0.3m的微孔滤膜滤器和G6（号）垂熔玻璃滤器。过滤灭菌应在无菌条件下进行操作，为了保证产品的无菌，必须对过滤过程进行无菌检测。,4射线灭菌法,系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽胞的方法。 （1）辐射灭菌法：系指采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射线杀灭微生物和芽胞的方法。 本法适合于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。,其特点是：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高；但设备费用较高，

12、对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。,（2）微波灭菌法,采用微波（频率为300 MHz300 kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽胞的方法。 该法适合液态和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。其特点是：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热。,（3）紫外线灭菌法,系指用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽胞的方法。用于紫外灭菌的波长一般200300nm，灭菌力最强的波长为254nm。该方法属于表面灭菌。 该法适合于照射物表面灭菌、无菌室空气；不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。,（二）化学灭菌法,化学灭菌

13、法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。 对微生物具有触杀作用的化学药品称杀菌剂，可分为 气体灭菌剂 液体灭菌剂,1气体灭菌法,系指采用气态杀菌剂（如环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等）进行灭菌的方法。 该法特别适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂，不适合对产品质量有损害的场合。同时应注意残留的杀菌剂和与药物可能发生的相互作用。,2药液灭菌法,系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。该法常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤

14、酚皂溶液等。,（三）无菌操作法,无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊（耐热）品种亦可进行再灭菌（如青霉素G等）。,1无菌操作室的灭菌,（1）甲醛溶液加热熏蒸法：该方法的灭菌较彻底，是常用的方法之一。 液态甲醛 甲醛蒸气 进风道 无菌室 关闭密熏1224h 清除甲醛蒸气 开启排风设备 通入无菌空气。,加热夹层锅,鼓风机,室内湿度60%，温度25,25%的氨水经加热,（2）紫外线灭菌,是无菌室灭菌的常规方法，该方法应用于间歇和连续操作过程中。一般在每天工作

15、前开启紫外灯1h左右，操作间歇中亦应开启0.51h，必要时可在操作过程中开启（应注意操作人员眼、皮肤等的保护）。,（3）液体灭菌,是无菌室较常用的辅助灭菌方法，主要采用3%酚溶液、2%煤皂酚溶液、0.2%苯扎溴铵或75%乙醇喷洒或擦拭，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等方面的灭菌。,2无菌操作,主要场所:无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜 无菌操作所用的一切物品、器具及环境，均需按前述灭菌法灭菌 操作人员:进入无菌操作室前应洗澡，并更换已灭菌的工作服和清洁的鞋子，不得外露头发和内衣，以免污染。,（四）灭菌参数（F值和F0值）,为了保证产品的无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证. F与F

16、0值即可作为验证灭菌可靠性的参数。,1D值,研究表明，微生物受高温、辐射、化学药品等作用时就要被杀灭，其杀灭速度符合一级过程，即： 或 lgNt lgN0 - kt/2.303 式中，N0原有微生物数；Nt灭菌时间为t时残存的微生物数；k杀灭速度常数。 lgNt对t作图得一直线,1D值,令斜率的负倒数为D值，即： D=2.303/k= t/ lgN0-lgNt =t/(lg100-lg10) 在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10）所需的灭菌时间。 D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。,2Z值,灭菌条件不同，其灭菌速率也不同。当温度升高时，速度常数k增大，因而D值（灭菌时间）随

17、温度的升高而减少。在一定温度范围内（100138）lgD与温度T之间呈直线关系。 Z= T1 - T2 / ， 降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。,lgD2-lgD1,D2/D1=10T1-T2/Z 设Z=10，T1=110，T2=121。 按3-4式计算可得：D2=0.079D1。 即110灭菌1min与121灭菌0.079min的灭菌效果相当。,3F值,在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（equivalent time）。F值常用于干热灭菌，以min为单位，其数学表达

18、式为：,4F0值,在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产生的灭菌效果与121、Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0值目前仅限于热压灭菌。物理F0值的数学表达式为：,也就是说，不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于温度在121下灭菌F0分钟的效果，即它把所有温度下灭菌效果都转化成121下灭菌的等效值。,灭菌过程中不同时间的温度,按表15-3中数据用式15-11计算如下:,三、空气净化技术,空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防

19、止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。,洁净室标准,层流空气净化技术,层流：是指空气流线呈平行，又称平行流或单向流。由于层流的流线为单一方向且相互平行，各流线间的尘粒不易从一个流线扩散到另一流线上去。层流常用于100级的洁净区。层流分为垂直层流与水平层流，,垂直层流以高效过滤器为送风口布满顶棚，地板全部做成回风口，使气流自上而下地流动。实现层流必须有足够的气速，以克服空气对流。,水平层流以高效过滤器为送风口满布一侧壁面，对应壁面为回风墙，气流以水平方向流动。,乱流,乱流的气流具有不规则的运动轨迹，习惯上也称紊流。,a、b形式可达到1000级，c、d可达到10000级，e形式只能达到10万

20、级。,第二节 注射剂,一、概述 二、热原 三、注射剂处方组成 四、注射剂制备 五、注射剂的质量检查 六、处方举例,一、概述,（一）、注射剂的定义 注射剂(Injection):系指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液的无菌粉末。,（二）分类,注射剂按分散系统可分四类 1、 溶液型注射剂 2、 乳剂型注射剂 3、混悬型注射剂 4、注射用无菌粉末,（三）、注射剂的给药途径,1、 静脉注射 2、 脊椎腔注射 3、 肌内注射 4、 皮下注射 注射于真皮和肌内之间软组织 5、 皮内注射 注于表皮和真皮之间,（四）、注射剂的特点,1、 药效迅速作用可靠 2、 适用于不宜

21、口服的药物 3、 适用于不能口服给药的病人 4、 可以产生局部定位作用,注射剂也存在一些缺点,1. 使用不便且注射疼痛 2. 制造过程复杂 要求一定的设备条件，生产费用较大，价格也较高,（五）、注射剂的质量要求,1、 无菌 2、 无热原 3、 澄明度 4、 安全性 5、 渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。 6、 pH：注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内 7、 稳定性 8、 降压物质,二、 热原,1.热原的概念 2.热原的组成 3.热原的性质 4.污染热原的途径 5.热原的除去方法,1.热原的概念67,热原(Pyrogens):是微生物的代谢

22、产物。 大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。因不排除体外，所以也叫内毒素。霉菌甚至病毒也能产生热原 输入带有热原的输液的结果：体温升高，寒战，昏迷、危及生命。,2.热原的组成,热原： 是微生物的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性， 内毒素=热原=脂多糖。,3. 热原的性质,(1) 耐热性 在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏。 (2) 滤过性 ：热原体积小，一般滤器均可通过。 (3) 水溶性 (4) 不挥发性蒸馏法制备注射用水依据此性质， (5) 其它 能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化

23、，超声波也能破坏热原。,热原在60加热1小时不受影响， 100也不会发生热解， 18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。,4.污染热原的途径,(1) 从溶剂中带入 注射剂出现热原的主要原因。 (2) 从原辅料中带入 (3) 从容器、用具、管道和装置等带入 (4) 制备过程中的污染 (5) 从输液器带入,5.热原的除去方法,(1) 高温法 : (2) 酸碱法 (3) 吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，使用较广。常用量为0.1%0.5%。 (4) 离子交换法 (5) 凝胶滤过去 (6) 用反渗透法,三、 注射剂的处方组成,（一）注射用原料：注射用规

24、格 （二）注射用溶剂 （三）注射用附加剂 （四）注射剂的等渗与等张调节,（二）注射用溶剂,1、注射用水 2、注射用油 3、其他注射用溶剂,1、注射用水,(1) 注射用水、纯化水、灭菌注射用水 (2) 注射用水的质量要求 (3)注射用水的制备,(1) 注射用水、纯化水、灭菌注射用水,A、几种水的概念 B、几种水的用途 C、几种水的区别,A.几种水的概念,纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。,B.几种水的用途,纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配

25、制。 注射用水为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,C.几种水的区别,(2) 注射用水的质量要求,注射用水的质量要求在中国药典2000年版中有严格规定。 除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查。制备后12小时使用。 （P64）,(3) 注射用水的制备,A、原水的处理 原水处理方法 B、蒸馏法制备注射用水,离子交换法,电渗析法,反渗透法,塔式蒸馏水器,多效蒸馏水器,气压式蒸馏水器,1,1-低浓度,半透膜,渗透,2-高浓度,反渗透,1,2,水走向,2、注射用油,

26、注射用油的质量要求：: 注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10时应保持澄明。 碘值为79128；碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用 皂化值为185200；皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。 酸值不大于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度 常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等,3、其他注射用溶剂,(一) 乙醇 (二) 甘油 (三) 丙二醇 (四) 聚乙二醇(PEG) (五) 二甲基乙酰胺(DMA),（三）、注射剂的附加剂,为了提高注射剂的有效性、安全性与稳

27、定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。 常用的附加剂见表3-4,（四）注射剂的渗透压调节,1)等渗溶液与等张溶液： 等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液， 所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。,(2)冰点降低数据法： 冰点相同的稀溶液具有相同的渗透压，血浆的冰点为-0.52，因此任何溶液，只要其冰点降低0.52,即与血浆等渗 W =( 0.52-a )/b 。 W：100ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克

28、数(%, g/ml)。a: 未经调整的低渗溶液的冰点下降度。b: 用以调整等渗的等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度。,举例,配制100ml 2%的盐酸普鲁卡因溶液，需加多少氯化钠，使成等渗溶液？ W=（0.52-0.24）/0.58=0.48（%） 提示：对于稀溶液，冰点下降度近似与溶液浓度成比例关系。 1%的盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.12 则2%的盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.24 1%的氯化钠溶液冰点下降度是0.58 若 配制1000ml需多少氯化钠？,1%的氯化钠溶液冰点下降度是0.58 x%的氯化钠溶液冰点下降度是0.52 X=0.9,(3)氯化钠等渗当量，即与1g药物

29、呈等渗效应的氯化钠量。 X=0.009V EW X：配制体积V的等渗溶液需加氯化钠的量。 V:欲配等渗溶液的体积 E：药物的等渗当量 W：配制用药物的重量 0.009为每毫升等渗氯化钠溶液中所含氯化钠的量(g),例如头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少？ X=0.009 100 0.24 2% 100= 0.9 0.242 = 0.42g,例2,配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，应加多少NaCl？ 已知 E=0.21 解： X=0.009xV-EW X=0.009x150-0.21x3=0.72(g),第三节 注射剂的制备

30、,第三节 注射剂的制备,一、注射剂的容器和处理方法 二、注射液的配制与滤过 三、注射的灌封 四、注射剂的灭菌和检漏 五、注射剂的质量检查 六、注射剂的举例,一、注射剂的容器和处理方法,(一) 注射剂容器种类和式样 (二) 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 (三) 安瓿的检查 (四) 安瓿的切割 (五) 安瓿的洗涤与圆口 (六) 安瓿的干燥或灭菌,(一) 注射剂容器种类和式样,有安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。 安瓿的式样：有颈安瓿与粉末安瓿两种。 目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。,(二) 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系,p

31、H改变：若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值，。 玻璃容器若不耐水腐蚀，不耐碱或不耐侵蚀，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。 耐热性能差：则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。,安瓿根据它们的组成可分： 中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。 中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好， 作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。 含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH1010.5)。 含锆玻璃系

32、含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。,(三) 安瓿的检查,一般必须通过物理和化学检查。 物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。 化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。 装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。,(四) 安瓿的切割与圆口,手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折

33、断瓶颈。 圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。,(五) 安瓿的洗涤,安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以10030分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。 安瓿的常用洗涤方法: 1.甩水洗涤法: 5ml以下安瓶。 2.加压喷射气水洗涤法：气-水-气-水-器(适于大安瓶）。 3、超声波洗涤,(六) 安瓿的干燥或灭菌,烘箱内用120140温度干燥。 盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180干热灭菌一个半小时。 大量生产，现多采用隧道式烘箱，采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250350，一般350经5

34、分钟，能达到安瓿灭菌的目的，而且安瓿极为洁净。 灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。,二、注射液的配制与滤过,(一) 注射液的配制 1. 原辅料的质量要求与投料计算 供注射用的原料药，必须符合中国药典2000年版所规定的各项杂质检查与含量限度。 在配制前，先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。 如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。,2. 配制用具的选择与处理,大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。 可用玻璃、不锈

35、钢配液缸，搪瓷桶、聚氯乙烯、 聚乙烯等容器。 调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。,3. 配制方法,配液方式有两种：稀配法：是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。 浓配法：全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去 不易滤清的药液：可加0.1%0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。,（二）注射剂的过滤,

36、滤器的种类与选择 （1) 垂熔玻璃滤器 （用硬质中性玻璃细粉烧结而成）。 垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。 型号的选择（73页），3号和G2多用于常压滤过，4号和G3可用于减压或加压滤过，6号和G5、G6作无菌滤过。,（2）微孔滤膜：微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。适合大生产精滤 （3）砂滤棒：价廉易得，适合大生产粗滤,（3）.滤过装置,A.高位静压滤过装置,C.加压滤过装置,B.减压滤过装置,减压滤过装置,加压滤过装置,三、注射的灌封,灌注药液和封口

37、 灌注要求：准确、不沾瓶、不污染 封口要求：严密、光滑、无尖头和小泡,(一)手工灌封,(二)机械灌封,移动齿档送安瓿； 灌注针头下降； 灌注药液入安瓿； 灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。 四个动作顺序进行，而且必须协调，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的。,(三)通气问题,不稳定、易氧化产品通入惰性气体，置换空气。 常用的有氮气和二氧化碳， 高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气处理： 二氧化碳处理： 通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后再通气。,四、注射剂的灭菌和检漏,(一) 注射剂的灭菌 在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般15ml安瓿可用流通蒸气灭菌10030分钟，102

38、0ml安瓿使用10045分钟。 灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。 凡能耐热的产品，宜采用11530分钟灭菌。,(二) 检漏,检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。当真空度达到85.390.6kPa(640680mmHg)后，停止抽气。将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去带色的漏

39、气安瓿。,五、注射剂的质量检查,(一)澄明度检查： 白点：为原料或安瓿产生 纤维：因环境污染所致； 玻屑：由于割口灌封不当所造成。 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。 国内生产的BY-1型澄明度检测仪可以用于澄明度检查，并可调节照度，使用方便。,(二)热原检查,热原检查：各国药典法定的方法为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法， 其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集反应。,鲎试验法,鲎试剂(

40、一般0.10.2ml),供试品(一般0.10.2ml),37C水浴中培育60分钟,观察结果,(三)无菌检查 (四)降压物质检查,六、注射剂的举例,(一) 盐酸普鲁卡因注射液 处方 0.5% 2% 盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g 氯化钠 8.0g 4.0g 0.1 mol/L盐酸 适量 适量 注射用水加到 1000ml 1000ml,(1) 本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.55.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。 (2) 氯化钠用于调节等渗及稳定本品,制法： 注射用水约800ml-氯化钠-搅拌溶解-加盐酸普鲁卡-溶解-加入0.1mol/L的盐酸溶

41、液调节pH-再加水至足量-搅匀-过滤-分装-中性玻璃容器中-10030分钟灭菌 瓶装者可适当延长灭菌时间(10045分钟)。 作用与用途； 本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。,维生素C注射液(抗坏血酸),处方 维生素C 104g 依地酸二钠 0.05g 碳酸氢钠 49g 亚硫酸氢钠 2g 注射用水加到 1000ml,制法 ： 80%注射用水-通二氧化碳饱和-加维生素C溶解-分次缓缓加入碳酸氢钠-搅拌溶解-加入依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液-搅拌均匀-调节pH 6.06.2-加二氧化碳饱和的注射用水至足量-垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过-溶液中通二氧化碳-二氧化碳或氮气流下灌封-10

42、0流通蒸气15分钟灭菌。,注解：(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。 (3) 本品稳定性与温度有关。，故以10015分钟灭菌为好。操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。,第四节 输 液,一、概述 （一）概念：输液(infusion solution)：是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。 由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求，生产工艺等均有一定差异，,(二) 输液的种类,1. 电解质输液：用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡

43、等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 2. 营养输液 ：有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。 3. 胶体输液：有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，,(三) 输液的质量要求,与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大 对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。 渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。 输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。,二、输液的制备,（一）输液车间的一般要求 (二) 输液瓶的质量要求和清洁处理 (三) 输液的配制 （四）输液的滤过 (五) 输液的灌封 (六) 输液的灭菌 (七) 输液的质量检查 （八）输液的包装,输液的生

44、产流程图,（一）输液车间的一般要求,1、洗涤、配液、灌封、室内洁净度为10000级 温度：18-28度，相对湿度50%-65%， 2、洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞、等 关键步骤，采用局部层流技术。洁净度要求10000级或100级。,(二) 输液瓶的质量要求和清洁处理,中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋 清洁：直接水洗、酸洗、碱洗、最后用注射用水洗净。 用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。 碱洗法是用2%氢氧化钠溶液(5060冲洗，也可用1%3%的碳酸钠溶液,输液瓶所用橡胶塞处理,橡胶塞可用酸碱法处理 水洗pH呈中性，用纯水煮沸30分钟 用注射用水洗净。,垫隔离膜 ,涤纶膜,涤纶膜的

45、处理： 逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112115热处理30分钟或煮沸30分钟再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。,(三) 输液的配制,输液配制，通常加入0.01%0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异。 活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。 活性炭分次吸附较一次吸附好。 配制用具与安瓿剂基本相同 配制方法：浓配法和稀配法。,（四）输液的滤过,预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。 精滤采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65m或0.8m。或用加压

46、三级(砂滤棒-G3滤球-微孔滤膜)过滤装置，,(五) 输液的灌封,药液灌注,加膜,塞橡胶塞,轧铝盖,(六) 输液的灭菌,输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜，减少微生物污染繁殖的机会 一般预热2030分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温度115、8.64kPa(0.7kg/cm2)维持30分钟， 对于大容器要求F0值大于8分钟，常用12分钟。,(七) 输液的质量检查,1. 澄明度与微粒检查 滤膜显微镜法和库尔特计数器 2. 热原无菌检查 3. 酸碱度及含量测定 （八）输液的包装,三、输液存在的问题及解决方法,一)染菌 原因:污染、灭菌、包装 尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格

47、灭菌，严密包装。 (二)热原反应：同注射剂 (三)澄明度与微粒的问题,微粒产生的原因及解决办法,微粒产生的原因是多方面的。 (1)工艺操作中的问题 。 解决办法除了加强工艺过程管理外，近年来采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。 (2)橡胶塞与输液容器质量不好， (3)原辅料质量对澄明度有显著影响 ，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。,四、输液举例 1、葡萄糖注射液 注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml 制法 葡萄糖-煮沸的注射用水（使成5060%的浓溶液）-加盐酸、同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭-混匀-热煮沸约15分钟-趁热滤过脱炭-滤液加注射用水稀释至所需量，-测定pH及含量-反复滤过至澄明-灌装-封口-11530分灭菌 。,注解：,葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，一般由于原料不纯或滤过时漏炭等原因造成，解决办法采用浓配法、滤膜过滤，并加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热煮沸，使糊精水解，蛋白质凝聚。滤过除去。 不稳定：颜色变黄,pH下降（脱水、分解出酸性物质）。解决办法：控制灭菌温度及时间，调节pH在3.8-4.0较为稳定。,2、静脉注射脂肪乳剂,静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水