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1、第二十章 解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药： （antipyretic-analgesic anti-inflammatory drugs） 是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药( nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)。,共同作用机理: 抑制前列腺素(prostaglandin , PG) 的合成。,解热镇痛抗炎药的基本作用:,1、抗炎作用:,细胞因子：IL-1,6,8;TNF等促COX-2表达，合成PG,环氧酶（COX）分型:,COX-1(结构型)：组织固有的，分布在血管、胃、肾等，经COX-1催化
2、生成PGs, 参与保护胃肠黏膜、血管舒缩、调节血小板聚集、肾功能等。,COX-2(诱导型)：损伤、细胞因子等诱导COX-2表达，促进合成PGS， PGS致血管扩张、水肿，增敏缓激肽致痛，参与炎症等。,药物抗炎作用：抑制环氧酶， PGS，抗炎。,2 、镇痛作用,疼痛：损伤或炎症等释放致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、PG等） PG: 致痛作用弱，增敏缓激肽致痛强。,解热镇痛药：主要作用外周，抑制PG合成，缓解炎症疼痛效果好。,组织损伤、炎症,缓激肽等释放,合成释放PG,疼痛,增敏作用,解热镇痛药,3 、解热作用,病毒,细菌,细菌产物,内毒素,免疫复合物,组织损伤,IL-1,6干扰素 TNF等,磷
3、脂 AA PGE2 体温调节中枢 发热,PG合成酶,解热镇痛药,作用机制：解热镇痛药可抑制PG合成酶（环加氧酶），减少中枢PG的合成。,它对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射PG引起的发热则无效。,分类：,根据对的COX选择性分为,非选择性COX抑制药,选择性的COX-2抑制药,水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类 其他有机酸类,根据化学结构分为,第一节 非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类(salicylates),阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）,【体内过程】,小肠吸收（胃少量吸收）, 经酯解水杨酸(作用), 服药 1g， t1/2 15-30h (零级动力学），碱化尿液促进排泄。,【作用
4、与用途】,1解热、镇痛及抗炎（抑制环氧酶，PG）,解热: 降低发热体温，不降正常体温，用于感冒发热、风湿热等，口服0.3-0.6g，持续5-6h.,镇痛: 疗效可靠（不及镇痛药），适于慢性钝痛。用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及痛经等。,抗炎、抗风湿：作用显著，症状缓解明显 风湿热、风湿性关节炎（3-5g/日），疗效显著，可用于鉴别诊断。 类风湿关节炎： 缓解症状，为首选药,2抗血小板抑制血栓形成,小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓） 其机理：小剂量 TXA2 （血小板）、（血管内皮）PGI2（抗聚集） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2（促聚集）,治疗： 5
5、0-100mg/d，防止血栓形成 缺血性心脏病（心绞痛、心梗） 一过性脑缺血，防止脑血栓形成,细胞质膜磷脂,花生四烯酸,炎症,磷脂酶,（中溶）,PGG2,PGH2,PGI2,TXA2,PGD2,PGE2,PGF2,血小板聚集,炎症,PG合成酶 （血管壁）,PG合成酶 （血小板）,大剂量,小剂量,【不良反应】,1、胃肠道反应： 恶心、呕吐、不易发现的胃出血（无痛性出血，抑制 COX-1，胃黏膜PGE2合成）, 禁用于胃溃疡。 预防：饭后嚼服，合用米索前列醇。,2、 凝血障碍： 出血、凝血时间延长（抗血小板） 大剂量：降低凝血酶原（VK对抗） 手术前一周禁用,3、水杨酸反应：5gd，恶心、呕吐、头
6、痛、 耳鸣、视、听力减退、精神错乱。 治疗：碱化尿液,4、过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性 休克，诱发“阿司匹林喘”(Adr 无效， 用抗组胺药、激素)，哮喘者禁用。,5、瑞夷综合征：儿童感染流感、麻疹、水痘等， 阿司匹林退热，偶致急性肝脂肪变性-脑 病综合征（肝衰竭合并脑病）。,儿童病毒感染：宜用对乙酰氨基酚（对外周环氧酶不明显），不用阿司匹林退热。,记忆口诀 乙酰水杨酸，抑制PGE； 解热又镇痛，抗炎抗风湿； 抑制血小板，防治血栓塞； 不良反应多，“胃血杨敏肾”,6、对肾脏的影响：对正常肾无影响。伴心、肝、肾功能损害者可引起水肿多尿等肾小管功能受损症状。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（
7、acetaminophen），又名扑热息痛,为非那西汀体内代谢物,解热较强（中枢抑制PG合成酶较强） 镇痛较弱 无抗炎抗风湿作用（在外周组织对环氧酶没有明 显的作用）,三、吲哚基和茚基乙酸类,吲哚美辛（idomethacin,消炎痛）,【药理作用及临床应用】,1解热、抗炎、镇痛显著，对非炎症疼痛无效对癌性发热及 其它不易控制的发热常能见效。,2不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显 著的病例。,3对急性风湿性及类风湿性关节炎的疗效好。对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效,【不良反应】,1胃肠反应：诱发或加重溃疡，胃出血等。,2中枢症状：有头痛、幻觉、精神症状。,3造血系统： 各种血细胞减
8、少，再生障碍贫血。,4过敏反应： 皮疹，哮喘，多见儿童，甚至死亡。,禁忌症：孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及肾病者。,四、芳基丙酸类,布洛芬（ibuprofen）： 解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林 特点：胃肠刺激小 应用：类风湿性关节炎，骨关节炎（主要） 也用于一般解热镇痛,五、烯醇类 吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康） 解热镇痛抗炎强（类似吲哚美辛），作用持久，t1/2 36-45h，（1次/天）。 应用：风湿、类风湿性关节炎，镇痛效果好。,六、吡唑酮类,保泰松（phenylbutazone,布他酮）,作用持久（t1/2 50-65h,血浆蛋白结合率90%） 滑膜腔浓度高（50%血药
9、浓度，持续三周）,【作用】抗炎抗风湿强，解热镇痛较弱 【应用】风湿、类风湿性关节炎、强直 性脊柱炎，不良反应多，已少用。,第二节 选择性环氧酶-2抑制药,塞来西布（celecoxib）,作用：解热、镇痛和抗炎 机制：选择性抑制COX-2（高COX-1 375倍）, 治疗量对1型无明显影响。 应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎； 术后镇痛、牙痛、痛经等。 不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害。,解热镇痛药的复方配伍 常与中枢抑制药、抗过敏药（抑制卡他症状）、咖啡因（缩脑血管）配伍，缓解头痛和感冒等症状。 复方常含有非那西丁、氨基比林等，对肾脏和血细胞有毒性，要提高警惕。,附：抗痛风药,痛风：
10、嘌呤代谢紊乱，血尿酸，尿酸沉 积在肾、关节、结缔组织炎症。,治疗：急性发作（关节炎疼痛）非甾体抗炎药 慢性疾病降低血尿酸,秋水仙碱(colchicine)：,对一般性疼痛，其他关节炎无效。,【应用】 急性痛风性关节炎抗炎（抑制粒细胞浸润）缓解症状。,【不良反应】 较少，胃肠反应较常见；毒性可见血便、肾毒性、骨髓抑制等。,别嘌呤(allopurinol),【作用】 抑制尿酸生成，主要治疗慢性痛风,次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸,（） 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤及别黄嘌呤（别嘌呤氧化物）抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成。,【不良反应】偶见过敏，白细胞，转氨酶。,丙磺舒(probenecid),【作用】在近曲小管与尿酸竞争重吸收，促尿酸 排泄，无抗炎镇痛作用。,【应用】 促尿酸排泄，降低血尿酸，治疗痛风。 合用青霉素，提高青霉素血药浓度。,