第十二章胺和生物碱.ppt

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1、含氮有机化合物是指分子结构中含有碳氮键的一类化合物。广泛分布于自然界中，与日常生活及生命过程密切相关，在生命科学中占有及其重要的地位,第十二章 胺和生物碱,硝基(亚硝基)化合物,胺 RNH2 CH3-NH2,重氮盐 ArN+2 X-,偶氮化合物 ArN=NAr,含氮杂环,生物碱,酰 胺 R-CO-NH2 CH3-CO-NH2,氨基酸; 腈; 亚硝酸酯: 硝酸酯; 等,第一节 胺 一、胺的分类和命名 氨分子中的氢原子被烃基所取代的衍生物称为胺(amine)。,(一) 分类 脂肪胺和芳香胺（ N原子直接与芳环相连）。 伯胺、仲胺、叔胺(也称一级胺、二级胺、三级胺)，也可分别用1胺、2胺、3胺来表示

2、。,伯、仲、叔胺中分别含有氨基、亚氨基和次氨基,一元胺(含一个氨基)、二元胺(含两个氨基)和多元胺(含两个以上的氨基)。,注意 “氨”、“胺”和“铵”的区别。 季铵盐与铵盐,(二) 命名 简单胺的命名是以胺为母体。 CH3NH2 CH3CH2NHCH2CH3 CH3NHCH2CH3 甲胺 二乙胺 甲乙胺,苯胺 苄胺 -萘胺,当氮原子上同时连有芳香烃基和脂肪烃基(即为芳香族仲胺或叔胺)时，则以芳香胺作为母体，脂肪烃基作为取代基写在母体名称前，并冠以“N”或“N,N” 词头，表示脂肪烃基是连在氮原子上，而不是连在芳环上,N-甲基苯胺 N,N-二甲基苯胺 N-甲基-N-乙基苯胺,比较复杂的胺，则以烃

3、为母体。,2-甲基-3-氨基戊烷 2-二甲氨基丁烷,季铵类化合物的命名与无机铵盐或氢氧化铵的命名相似。 (CH3)4N + Cl (CH3)3NCH2CH3+OH 氯化四甲铵 氢氧化三甲基乙基铵,3-氨甲基-6-甲氨基辛烷,溴化三甲基乙烯基铵,二、胺的结构 脂肪胺具有类似氨的结构，是一个四面体结构，胺的孤对电子位于棱锥体的顶端,当胺分子中氮原子连有三个不同的原子或基团时，此氮原子为手性氮原子。胺分子即为手性分子，理论上可以有一对对映体。但这两个对映体可通过一个平面形过渡态互相转变，由于这种转变所需能量低，约为25 kJmol-1，转变的速度又很快，所以目前还不能把对映体拆分开来。,N:不等性

4、sp3,胺具有碱性和亲核性。,如果有某种因素阻碍氮原子通过平面型过渡态相互快速转化，则可拆分出对映异构体。如某些氮原子位于环上的胺类:,Troger 氏碱的对映异构,在季铵类化合物中，当4个与氮成键的原子或原子团互不相同时，这种分子就具有手性，可拆分成出对映体,芳香胺结构与脂肪胺有些不同，苯胺分子不是一个平面型分子，但氮原子的孤对电子云仍能与苯环的大电子云尽可能大的相互重叠，形成较为稳定的共轭体系，使其在化学性质上与脂肪胺有所不同,既不是纯粹的p轨道,也不是纯粹的sp3轨道. N的杂化介于sp2sp3,三、胺的性质 (一) 物理性质 低级脂肪胺具有鱼腥味，腌鱼的臭味是由低级脂肪胺引起的。鱼肉腐

5、烂时可产生恶臭且有毒的1,4-丁二胺(腐胺)和1,5-戊二胺(尸胺)；芳香胺也具有特殊的气味，毒性很大。某些芳胺具有致癌作用。,(二) 化学性质 1胺的碱性和成盐反应,当铵盐与碱溶液作用时，可重新游离出原来的胺，说明胺的碱性较弱。,影响胺类化合物碱性强弱的主要因素有：,水的溶剂化效应：溶剂化程度越大，铵正离子越稳定，其碱性越强(OH-浓度越高),单一的溶剂碱性化效应使其强弱顺序为：伯胺仲胺叔胺,电子效应,脂肪胺中的烷基是供电子基，它使N上的电子云密度增大，而且连接的烃基越多，电子云密度就越高，接受质子的能力越强，碱性增强。,单一的电性效应使胺的碱性由强至弱顺序为：,R3N R2NH RNH2

6、NH3,空间效应,N原子上连接的基团越多越大，对N上孤对电子的屏蔽作用越大，N上孤对电子与H+结合就越难，碱性就越弱。,胺的碱性强弱是电子效应、溶剂化效应和空间效应综合作用的结果，不能从单一方面推测。,芳胺N原子上的未共用电子对与苯环共轭，使电子云向苯环分散，结果使N原子的电子云密度减少，故碱性减弱。,胺的碱性强弱有如下关系：,季铵碱是强碱，碱性强度相当于氢氧化钠或氢氧化钾,胺可以与强酸(盐酸、硫酸等)作用形成盐。 氯化苯铵 苯胺盐酸盐 注意上述胺的盐与季铵盐在结构上的不同。,实验室中常常利用胺的盐易溶于水而遇强碱又重新游离析出的性质来分离和提纯胺。,胺(特别是芳胺)易被氧化,而胺的盐则很稳定

7、. 医药上常将难溶于水的胺类药物制成盐,以增加其水溶性和稳定性。,局部麻醉剂普鲁卡因在临床上常制成其盐酸盐，供肌肉注射用。,2烃基化反应（亲核取代SN，见卤代烃）,胺和氨一样可作为亲核试剂与卤代烃发生 SN 反应，产物是高一级的胺，最终生成季铵盐。,3酰化反应,如 R为甲基,则常称此反应为“彻底甲基化反应” 。,季铵盐用途广泛，可作杀菌剂、阳离子表面活性剂、相转移催化剂、防锈剂、乳化剂和柔软剂等。,叔胺氮原子上无氢原子，所以不能发生酰化反应。,酰化反应对于药物的修饰具有重要的意义。在药物分子中引进酰基后，常可增加药物的脂溶性，有利于体内的吸收，提高或延长其疗效，并可降低药物毒性。,对-羟基乙酰

8、苯胺，药名扑热息痛 Paracetamol,氨基易于被氧化，在有机合成及药物制备中常用酰化反应来保护氨基。,4与苯磺酰氯反应(兴斯堡反应),苯磺酰氯可用来鉴别伯、仲、叔三种胺，这类反应被称为兴斯堡(Hinsberg)反应。,5与亚硝酸反应(NaNO2+HCl或H2SO4) (1) 伯胺与亚硝酸的反应,醇、烯、卤代烃等,可用于-NH2 的定量测定,低温条件下，芳香伯胺在强酸性溶液中与亚硝酸反应，生成芳香重氮盐(diazonium salt)，该反应称为重氮化反应(diazotization)。,重氮盐在低温水溶液中较稳定，温度升高时分解，放出氮气生成酚。,(2) 仲胺与亚硝酸反应,N-亚硝基胺有

9、强致癌作用!,黄色油状物或黄色固体,(3) 叔胺与亚硝酸的反应,N,N-二甲基苯胺 N,N-二甲基-4-亚硝基苯胺,芳香叔胺与亚硝酸反应，发生芳环上的亲电取代反应，生成C-亚硝基化合物。,C-亚硝基化合物都是在强酸条件下发生的反应，产物呈桔黄色，用碱中和后显翠绿色。,6芳胺苯环的亲电取代反应 (1) 卤代反应,白,用于苯胺的定性及定量测定,如果要在苯胺分子中引入一个卤原子，可以先使氨基乙酰化，以降低氨基的定位能力，然后再进行卤代,(2) 硝化反应 硝化前往往先将氨基保护，然后再硝化，由于氨基的保护方法不同，硝化时产物也不相同。硝化后再通过碱性水解即可得所需产品。例如：,(3) 磺化反应,对氨基

10、苯磺酸分子内同时含有碱性氨基和酸性磺酸基，在分子内可形成内盐。,四、重要的胺及其衍生物 (一) 乙二胺(H2NCH2CH2NH2)，具有扩张血管的作用。 乙二胺四乙酸，又称EDTA，是重要的分析试剂和螯合剂，可用于分离、提纯放射性物质和治疗某些放射性疾病。 EDTA(钠盐) (二) 苯胺(C6H5NH2) 苯胺有毒，通过皮肤或吸入蒸气使人中毒。当空气中苯胺浓度达到百万分之一时，几小时后就会出现中毒症状。苯胺是重要的有机合成原料，可用于染料和药物的制造。 (三) 胆胺(HOCH2CH2NH2) 胆胺又称氨基乙醇或乙醇胺是脑磷脂的重要组成部分。,(四) 胆碱HOCH2CH2N+(CH3)3OH 胆

11、碱是一种季铵碱，广泛分布于生物体内，尤其在动物的卵和脑髓中含量较多，是卵磷脂的组成成分。乙酰胆碱(CH3)3N+(OH)CH2CH2OCOCH3是体内一种重要的传递神经冲动的物质即神经递质，与人的记忆有密切的关系。氯化胆碱可治疗脂肪肝和肝硬化 (五) 新洁尔灭 新洁尔灭又名溴化二甲基十二烷基苄铵，它是一种表面活性剂，是一种消毒防腐剂。,(六) -苯乙胺类药物 这类药物种类较多，包括目前称为生源胺(Biogenic amine)的一类物质。生源胺是指人体中担负神经冲动传导作用的胺类化合物，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺以及不属于-苯乙胺类药物的乙酰胆碱和5-羟色胺等。,肾上腺素(epineph

12、rine) 去甲肾上腺素 (norepinephrine),Epinephrine(升压药，临床上使用其盐酸盐),Norepinephrine(收缩血管,升高血压。临床使用其酒石酸盐),多巴胺(Dopamine),又名 3-羟酪胺，是去甲肾上腺素和肾上腺素生物合成的前体，也是中枢神经系统某些部位化学传导的递质。多巴胺常用来治疗Parkinson氏病和急性肾功能衰竭。,Dopamine,N H,HO,CH2CH2NH2,5-羟色胺与多巴胺同为中枢神经系统的生源胺，它是脑中的神经递质。,5-羟基色胺(serotonine),另一类拟肾上腺素药也是以-苯乙胺为基本结构的药物，其中比较重要的是麻黄碱和

13、苯异丙胺等，其结构相似于肾上腺素，作用也是兴奋神经系统，故这类药物又称为兴奋药。 麻黄碱 苯异丙胺 Amphetamine 脱氧麻黄碱,无色透明晶体冰毒,树状高分子材料（Dendrimers）,PAMAM Dendrimer (polyamidoamine) 聚酰胺-胺,中心有核 内部有空腔，大量支化单元 表面均匀分布可修饰的官能基团,体积、形状、功能基以及分子量都 可以在分子水平精确控制-单分散性,高度支化，具有规整，精致的完美结构, 高代数呈球形。 纳米级尺寸。,良好的溶解性，低的黏度。,树形大分子的结构特点和性质,超分子化学的应用:分子自组装,主-客体体系 催化剂方面的应用 生物医学方面

14、的应用:药物载体,基因载体,核磁共振造影剂（MRI）,硼中子俘获治疗试剂(癌症治疗) 光学方面的应用,第二节 重氮化合物和偶氮化合物 重氮化合物和偶氮化合物在结构上都含有N2官能团。重氮化合物中N2基只有一端与烃基相连，而在偶氮化合物中，N2的两端都和烃基相连。它们本身不存在于自然界中，都是合成产物。,重氮甲烷,偶氮甲烷,偶氮苯,氯化重氮苯,苯重氮酸,苯重氮磺酸钠,4-甲基-4-羟基偶氮苯,一、重氮盐的制备及结构,重氮盐是通过重氮化反应来制备的。,制备时, 一般是先将芳伯胺溶于过量的盐酸(或硫酸)中, 在冰水浴中保持05, 然后在不断搅拌中逐渐加入亚硝酸钠溶液直到溶液对淀粉碘化钾试纸呈蓝色为止

15、, 表明亚硝酸过量, 反应已完成。,+,- 共轭效应使 芳香重氮盐稳定性增加,1. 取代反应(放氮反应) 重氮盐在不同条件下可以被羟基、氰基、卤素或氢原子取代，同时放出氮气亲核取代,二、重氮盐的性质,次磷酸,这一类反应常用于合成各种芳香族化合物和有机药物。例如合成1,3,5-三溴苯，可用苯胺为原料，通过溴化反应，重氮化反应和重氮盐的放氮反应得到。,1,3,5-三溴苯,2. 偶联反应(不放氮反应) 在适当的条件下，重氮盐可与芳胺或酚类化合物作用，生成一类有颜色的偶氮化合物。这类反应称为偶联反应,是不放氮反应。 重氮正离子中的氮原子，其正电荷因离域而分散，故重氮正离子是较弱的亲电试剂，只能进攻活性

16、较高的芳环，发生亲电性取代反应，如：,对二甲氨基偶氮苯(黄色),又名奶油黄，曾用作食品着色剂。因怀疑其有致癌性，现已禁止使用.,反应的最佳pH在57。 pH在5以下时芳胺形成盐，氨基变成 ，后者不能使高芳环上的电子云密度升，不利于重氮正离子的进攻。,重氮盐与酚类化合物的偶联反应，则以弱碱性溶液为最快。 对羟基偶氮苯(桔黄色),酚在弱碱性溶液中转变为芳氧负离子ArO，其中的氧负离子是比OH更强的邻、对位定位基。 当溶液的pH10时，偶联反应不能进行，因为重氮正离子存在如下平衡： 重氮酸 pH 911 重氮酸盐 pH 1113 重氮酸和重氮盐都不能进行偶联反应。,重氮盐与芳胺或酚的偶联反应，由于电

17、子效应和空间效应的影响，通常发生在羟基或氨基的对位，当对位已有基团占据时则发生在邻位，一般不可能发生在间位。如下列化合物箭头所示位置。 芳香族偶氮化合物性质稳定，都有鲜明的颜色。,偶氮染料,苏丹红 苏丹红,苏丹红,苏丹红,“苏丹红事件”,重氮甲烷 CH2N2 (自学）,结构： 线状分子 偶极矩不大,第三节 生物碱 (Alkaloid),生物碱一般是指生物体内的一类含氮有机化合物，许多生物碱具有显著生理活性。生物碱的分子结构多数属于仲胺、叔胺，少数为伯胺，常含有氮杂环，且大多具有碱性。,由于生物碱主要存在于植物中, 故又称植物碱。,一、生物碱的概念及临床应用,生物碱一般按其来源命名。如烟碱、麻黄

18、碱等。,生物碱广泛应用于医药中。,二、生物碱的通性,1. 大多数生物碱为无色有苦味的晶形固体，有些为挥发性液体(如烟碱等)，能随水蒸汽蒸馏出来而不被破坏，多数具有旋光性。,2. 绝大多数生物碱具有胺类或含氮杂环的结构，因而显碱性，分子结构类型不同，碱性强弱也不一样,3. 游离生物碱一般不溶于水，能溶于氯仿等有机溶剂，亦能溶于稀酸溶液并生成盐。生物碱盐属离子化合物，其溶解性与生物碱恰好相反。常利用溶解性从植物中提取、精制生物碱。,4. 生物碱的沉淀反应,常用沉淀剂有： 碘化汞钾(K2HgI4) 碘化铋钾(BiI3KI) 碘-碘化钾(KI-I2) 苦味酸(2,4,6-三硝基苯酚) 磷钨酸(H3PO

19、412WO3H2O) 硅钨酸(SiO212WO34H2O),生物碱可与生物碱试剂发生沉淀反应。,生物碱可与某些试剂发生特殊的显色反应。常用的颜色反应试剂有：硫酸，硝酸，盐酸、甲醛，氨水等。其反应机理可能包括氧化、脱水、缩合等反应。,5. 生物碱的显色反应,利用生物碱的沉淀反应和显色反应可鉴别生物碱。,三、常见的生物碱 (一) 麻黄碱 (麻黄素) 麻黄是我国特产，4000年前即已入药。它含有多种生物碱，其中主要存在的是两种麻黄碱，其含量达1.5%。即 D-()-麻黄碱(占 80%左右)和 L-()-伪麻黄碱(约20%) (麻黄碱有两个不相同的*，应有4个旋光异构体)。 D-()-麻黄碱 L-()

20、-伪麻黄碱 m.p. 38 6.3 m.p. 118 51,平喘止咳,苯丙胺为中枢神经兴奋剂, 是国家严格管制的精神类药品。,甲基苯丙胺(脱氧麻黄素) 俗称“冰毒”, 属于联合国规定的苯丙胺类毒品。,MDMA 属于致幻剂类毒品，是“摇头丸”的主要成分。,氯胺酮俗称K粉。临床上用作麻醉剂或麻醉诱导剂, 有精神依赖性，其致幻作用是导致被滥用的主要原因。,(二) 烟碱(尼古丁 nicotine) 烟草中含有十多种生物碱，其中最重要的(2%8%)是烟碱和新烟碱，结构如下： 烟碱 新烟碱 b.p. 246 b.p. 272 =169 =83.1,存在于烟叶中, 有剧毒。少量对中枢神经有兴奋作用，大量则抑

21、制中枢神经，出现恶心、呕吐, 使心脏麻痹以至死亡。1支烟含烟碱0.052.5mg。,(三) 小檗碱 小檗碱又名黄连素，是一种季铵类化合物。 小檗碱(黄连素),(四) 喜树碱,喜树碱,10-羟基喜树碱,抗肿瘤药物,(五) 莨菪碱 莨菪碱存在于茄科植物内。其外消旋体即“阿托品”(Atrophine) 莨菪碱(也称颠茄碱),(六) 吗啡碱 阿片是罂粟未成熟的浆汁，其中至少含有25种生物碱，而吗啡(Morphine)是阿片中的主要生物碱，含量一般为714%，其结构中含有一个被还原了的异喹啉环。,味苦，对中枢神经有麻痹作用, 有极快的镇痛效力,但易成瘾。临床上一般使用吗啡的盐酸盐及其制剂。,吗啡 RRH

22、 m.p. 254256 132,可待因与吗啡有相同的生理作用, 临床一般使用其磷酸盐, 主要作为镇咳剂。其镇痛作用较小，强度为吗啡的1/4，亦不象吗啡那样易成瘾。 海洛因即二乙酰吗啡, 不存在于自然界, 其成瘾性为吗啡的3-5倍,严禁作为药用,是对人类危害最大的毒品之一。,杜冷丁是人工合成的吗啡代用品，具有一定成瘾性，被列入国家麻醉药品予以管制。,(七) 古柯碱 古柯碱又叫可卡因(Cocaine)，是南美洲产的古柯叶中的主要成分，其结构与莨菪碱相似。可卡因俗名“可可精”，属中枢神经兴奋剂，毒性大，易成瘾，过量使用可引起整个神经系统抑制，会因呼吸衰竭而死亡，也是对人类危害最大的三大毒品之一。

23、古柯碱,(八)奎宁(quinine),抗疟疾药，并有退热作用。,毒 品 的 分 类,毒品,麻醉品,精神药物,其他 烟草 、酒、挥发性有机溶剂等,阿片类,大麻类 大麻植物、大麻树脂、大麻油等,古柯类 古柯叶、古柯糊、古柯碱(可卡因)等,生物碱类 吗啡、可待因、那可汀、帝巴因、罂粟碱、那碎因等,化学合成类 海洛因、杜冷丁、芬太尼、二氢埃托啡、美沙酮、纳洛酮、纳曲酮等,兴奋剂,苯丙胺类 苯丙胺、甲基苯丙胺(冰毒)、右旋苯丙胺、3, 4-亚甲基二氧基苯丙胺（MDA）、3, 4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺(MDMA)等,非苯丙胺类 哌醋甲酯、苯甲吗啡等,抑制剂 巴比妥类、苯并二氮卓类等催眠安定药,致幻剂 苯环己哌啶(PCP)、麦角酸二乙基酰胺、麦司卡林(三甲氧基苯乙胺)等,