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1、脑出血病理生理与治疗,重庆医科大学附二院神内科 胡长林,1 前言,脑出血（intracerebral haemorrhage，ICH）是指源于脑实质内血管的非创伤性自发性出血。原发性脑出血最常见的类型是长期高血压或淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy）作用下发生病理改变的血管突然破裂所致。 继发性脑出血则与血管畸形、肿瘤和凝血障碍有关。,2 危险因素：,高血压：最重要可干预的危险因素。75%的ICH患者病前有高血压。高血压使ICH危险性增高2-6倍，高血压患者不规则服药者是规则服药者2倍。 血清胆固醇：在年龄和高血压等危险因素存在下，胆固醇较低才与ICH发病率
2、增高有关。但治疗高胆固醇血症并不增加出血风险。 饮酒与吸烟：过量饮酒与ICH发病率增高有关，适量饮酒与吸烟不增加ICH危险。,医源性ICH,抗凝剂华法令与ICH危险性增高有关。总的颅内出血率1%/年，其中ICH约占70%，其余是硬膜下血肿。与抗凝强度、年龄,既往缺血性脑血管病有关，强调房颤病人抗凝疗法使卒中危险降低66%，其益处显然大于风险。 大剂量阿斯匹林（每周1225mg）与ICH发生率轻度增高有关，常用预防剂量（75-100mg）不会增加ICH的风险。 血栓栓塞性疾病溶栓治疗可并发ICH。心肌梗死溶栓时颅内出血率0.3-0.7%。与药物种类及剂量有关。80%发生于脑实质。脑血栓溶栓并发I
3、CH危险性为6.5%（tPA，3h），与年龄、既往脑血管病和血压升高有关。,3.病理生理学,3.1 高血压性脑出血 高血压中小穿支动脉中膜脂质透明变性（一种脂肪浸润）破裂或形成粟粒状微动脉瘤（尚不确定）。 3.2 CAA性脑出血 CAA是由于不可溶的-淀粉样蛋白沉积于软脑膜和皮质动脉、微动脉、毛细血管所致。-淀粉样蛋白取代了血管中膜平滑肌，使动脉顺应性降低。其与年龄呈指数增长，90岁以上约58%有CAA。CAA伴高血压增加ICH危险性。出血多于皮质或皮质下，体积较大，可扩散至蛛网膜下腔和/或脑室，易复发。,3.3 急性期血肿演化 病态动脉破裂，血液进入周围脑实质形成血肿。血液分隔组织，压迫邻近
4、结构。动态CT显示20%-38%的ICH血肿于发病后36h内增大。体积25cm3的血肿更容易于病后6h内扩大。收缩压与血糖升高是血肿增大的独立危险因素，病后未能安静卧床休息（继续会客、离床活动、情绪激动、远距离搬动等），早期使用大剂量脱水剂，高血压未能控制在安全范围（200/110mmHg）、凝血机制障碍、血管畸形等易致血肿扩大。临床上ICH发病后病人意识障碍进行性加重，应首先想到血肿扩大。,3.4 血肿吸收相关因素 血肿形成后数小时血肿及其周围凝血与抗凝作用强度，凝血作用逐渐减弱，抗凝血作用逐渐增强，有利于血肿松解、吸收； 血肿及其周围纤溶活性于出血6h后逐渐增强，有利于血肿溶解吸收；血肿周
5、围吞噬细胞（小胶质细胞、巨噬细胞）增生强度，强度大则血肿吸收快； 血肿周围组织毛细血管增生与开放，有利于血肿裂解物的清除。,3.5 继发性脑损伤 脑水肿 CT显示血肿周围有低密度区，MR T2加权像示代表水肿的高讯号带。可能以血管源性脑水肿为主，有人研究表明ICH后血肿周围脑组织AQP4表达明显增强，其与脑水肿程度相平行，提示AQP4参与了出血性脑水肿的发生发展过程，并在出血性脑水肿形成过程中发挥重要作用。更多认为各种损害因素引起血脑屏障破坏所致。,但也有人认为血肿周围存在缺血“半暗带”，脑实质微循环受压或血肿释放代谢产物引起血管收缩所致。这种水肿于ICH后6h即已发生，24-48h达高峰，颅
6、内压增高，血肿占位效应更为明显。特别丘脑出血发生更早、更严重，常继发脑疝致死。, 血肿周围带能量代谢障碍 最新研究表明 ICH后血肿周围组织在24h后才发生明显的能量代谢衰竭，这不同于缺血性脑血管病，其滞后于脑水肿的发生，其发生机制可能与脑水肿致相关酶的活性减低有关。究其原因在24h内之早期葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）和磷酸果糖激酶（PFK）的表达增加以增强糖的供给和利用，可短崭维持能量代谢的进行，24h后由于H+-ATPase在基因水平表达的减低，致蛋白合成减少，酶活性降低，最终导致能量代谢衰竭。在这一靶点上进行干与，可能会成为有效治疗。,细胞死亡 有两种形式，其一血肿中央组织细胞坏死
7、，不可逆。其二血肿周围组织细胞程序性死亡即凋亡。这是由于缺血激发凋亡基因的表达，引起链式反应，Fos、Jun、Bax 特别Caspase-3的表达增强，使细胞必然走向死亡。其中其他各种有害因素如自由基、兴奋毒性、细胞内钙超载，能量衰竭、炎性损害等均参与了或诱发或促进细胞的凋亡。,炎性损害 最近基因芯片技术动态检测ICH血肿周围脑组织基因的差异表达，在基因水平，进一步阐明了ICH继发性损害的病理生理。研究发现有关炎症反应的基因在ICH后6h即有较明显表达，血肿周围带即有粒细胞浸润，其后各种炎性基因如细胞黏附分子、肿瘤坏死因子（TNF）、单核细胞趋化因子（MCP-1）、白介素（IL1-12）特别是
8、IL6、IL8、IL1、干扰素调节因子等表达增强，炎性细胞浸润增多，直到第三天表现最严重。炎性反应发生早，发展快，且贯穿病程始终，其中干扰素蛋白至ICH后第七天仍表达很强烈，补体系统在早期就出现，特别C9、C5于三天后大量集聚在微血管基底膜。提示炎性反应参与了ICH继发性脑损害、脑水肿、血脑屏障破坏、免疫机制等病理生理机制。,4.临床表现与诊断,主要为与血肿部位相对应的局灶性神经功能缺失。其症状可于起病后数分钟或数小时达高峰，但部分病人可有缓慢进展。其他常见症状有头痛、恶心、呕吐、意识水平改变。有时与脑梗死难以区别，必须影像学检查。血常规、肝肾功能、凝血指标、血气分析、心电图、胸片等均提供病人
9、的整体情况，以及并发症的有无。,值得强调的是丘脑出血，其发生发展快，临床表现严重，出血多破入脑室，多有不同程度意识障碍，甚至昏迷。可有眼球运动障碍，凝视麻痹，多有同侧Horner征。血肿多有继续扩大，易向内发展继发天幕疝，也可向下挤压脑干，致脑干功能衰竭。,4.1神经影像学 对颅内出血CT最敏感，应为首选，发病后即刻扫描可见高密度影。MR可对脑血管的情况提供更多信息。DSA对寻找病因有帮助。一般来讲，应行CT动态观察，了解有无继续出血，特别伴有意识障碍者。,4.2血肿体积的估计 对预测病程、指导治疗有重要作用。Kwak公式：（ABC）/2，A：最大长径；B：最大宽径；C：层面层距（单位均Cm）
10、。,4.3预后预测因素 由于CT的广泛应用，使ICH及早确诊，30d内病死率下降为34%-50%，其生活状态较脑梗死好。与预后有关的最重要因素是血肿体积及意识状态的变化。GCS8、ICH体积60ml病死率可达90%，其他因素有年龄、脑室出血、血肿位置（丘脑出血及幕下）、占位效应（中线移位、脑疝）、血肿扩展、严重病人是否插管等。,5.治疗,最重要的是气道处理、呼吸循环与意识水平的评估。根据意识水平、气道保护能力及动脉血气分析决定是否插管。液体主要用等渗溶液，生理盐水，除非低血糖，一般不用葡萄糖，要补钾。,5.1ICP （1）抬高床头30 （2）有脑疝征象者应气管插管和正压过度通气。使PCO2维持
11、在30-35mmHg，潮气量不变增加通气频率即可，病人需要镇静。 （3）高渗性脱水剂 甘露醇：首剂1g/kg，约20min输完，以后以小剂量甘露醇控制。无ICP增高征象，不鼓励常规使用过度通气和高渗性脱水剂。,（4）ICP监测 目前只有通过脑室内、脑实质内或硬膜外装置的直接测量才能准确地测定ICP。结合平均动脉压可计算脑灌注压（CPP）确保ICP20mmHg，并维持CPPmmHg。迄今尚无证据显示ICP监测对转归有影响，也无研究表明ICP监测对预后判断有帮助。进行性ICP增高仅见于大量ICH，而已知后者预后不良。微创血肿清除术插入引流管有利于ICP的观察。,5.2脑积水 多为阻塞性脑积水，系I
12、CH时血肿扩大压迫脑室引流系统，或脑室内血块阻塞引流所致。可增加死亡率，应放置EVD管，但可能不会影响病人的转归。注入溶栓剂有一定效果。目前正在进行tpA脑室应用的多中心随机双盲安慰剂对照实验。,5.3血压 对血压的管理仍有分歧。AHA卒中委员会认为平均动脉压或130mmHg应进行紧急降压治疗，但临床医生认为这样做会减低脑灌注压影响预后。临床经验提示收缩压200mmHg易导致血肿扩大而恶化病情。谨慎降低动脉压对阻止血肿扩大有益。目前还不能肯定血肿周围缺血半暗带的存在，急性降压治疗尚须大规模多中心随机对照试验。至少血压不能低于160/90mmHg。,5.4并发症的处理 深静脉血栓形成、肺栓塞、肺
13、炎是主要的非中枢性并发症。 弹力袜与皮下肝素（5000U 3/d）可显著减少深静脉血栓形成而不会使血肿扩大。出现感染征象及早使用有效抗生素。老年人要特别注意心、肾、及循环功能，有衰竭征象及早对症处理。抑郁症与心理障碍、智能衰退不容忽视。,在没有对吞咽功能评估之前，ICH病人不能经口进食。有吞咽困难者应采用选择性饮食或管饲。ICH急性期应常规进行胃黏膜细胞保护以防应激性溃疡或胃出血。因房颤而应用抗凝剂华法令的病人发生ICH，建议崭时逆转或停用抗凝剂。,5.5痫性发作 ICH并发痫性发作多于缺血性卒中。约10.6%，多在早期（2周内），57%见于最初24h内。出血位于皮质易发，可部分性发作或大发作
14、，特别颞叶或顶叶，一般不影响转归。多不需长期服抗癫痫药物。,5.6外科治疗 至今对ICH外科治疗仍有分歧。与预后有关的是术前临床状态，意识状况基本正常（GCS13-15）的病人一般不须手术清除ICH；而深度昏迷者（GCS3-5）因存在严重脑损伤预后不良，医生不愿对其实施手术。但手术GCS6-12、特别是进行性加重者最有意义。对非优势半球ICH应更积极手术。高龄老年人持慎重态度。一般血肿直径3cm的小脑出血，特别出现病情恶化或伴脑室梗阻征象应积极手术。,手术方式有开颅术、钻孔抽吸术、内窥镜下抽吸术等。近来，微创脑内血肿清除术在我国，特别在基层医疗单位普遍开展，尽管存在某些不足，但临床上发挥了积极
15、地急救与治疗作用，深受广大神经内外科医生的青睐。定位精确、脑受牵拉最小、直视显微放大和止血良好的显微外科技术可提高患者的转归。,5.7脑保护 许多脑损害机制参与ICH病理生理。凝血酶、血红蛋白、水通道蛋白的变化、自由基、兴奋毒性、炎症与细胞凋亡等均影响预后。针对这些机制的治疗均无肯定疗效，新上市的依达拉奉（必存）是针对自由基病理的较为有效制剂，临床应用效果较为显著。不推荐激素和甘油，更忌用静脉放血疗法。,5.8二级预防,预防与治疗高血压最重要，控制血压可减少ICH复发50%。,展望,ICH是一种常见的神经系统疾病，有极高致残率和早期病死率。但综述治疗决策应个体化。血肿体积与GCS评分对预测转归最有价值。早期血肿扩大和继发性神经元损伤是未来治疗研究方向。内科保守治疗仍是常规治疗但手术清除血肿可有效减轻占位效应并挽救生命。控制高血压是减少ICH复发的重要措施。,