《药理学》总论》ppt课件.ppt

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1、医学,1,药理学,杨 奎,医学,2,第一篇 总论,一、绪论 二、药效学 三、药动学 四、影响药物效应的因素,医学,3,一、药理学的研究内容与任务 1、药理学(pharmacology),第一章 绪论,病原体,药物,机体,医学,4,(1)概念：研究药物与机体间相互作用及作用规律的 一门学科。 (2)内容：药物效应动力学(pharmacdynamics) 药物代谢动力学(pharmacokinetics) 影响药物效应的因素 药物的不良反应(adversereaction) 禁忌症(contraindication),第一章 绪论,医学,5,(3)性质：桥梁学科，属基础医学范畴。 (4)任务：阐明

2、药物作用机理 指导临床合理用药 开发新药及发现药物新用途 探索细胞生理、生化及病理过程,第一章 绪论,医学,6,2、药理学的研究方法 2.1基础药理学方法 (1)实验药理学方法 整体试验(健康清醒和麻醉动物) 离体试验(器官、组织、细胞和分子水平,观察药物) (2)实验治疗学方法：人体疾病的病理动物模型 2.2临床药理学方法(以人体为研究对象) 2.3新技术的应用（色谱学技术、电生理学技术、分子生物学技术、电镜等）,第一章 绪论,医学,7,3、药物(drug或pharmakon) 3.1定义：预防 治疗 诊断 计划生育 3.2分类：传统药物与现代药物 3.3药物、食物与毒物关系：无绝对界限，主

3、要是剂量差别 4、临床药理学(clincal pharmacology) 5、药物治疗学(pharmacotherapeutics),第一章 绪论,医学,8,4、临床药理学(clincal pharmacology) 以患者为对象，利用现代理论、现代技术研究药物的体内处置过程与人体间相互作用的规律和机制，探讨临床用药的安全性、有效性，制定个体化剂量方案，减少药物不良反应和药源性疾病的发生，已成为一门医学与药学、药理学与治疗学紧密结合的现代新兴科学，即临床药理学,医学,9,5、药物治疗学(pharmacotherapeutics) “药物治疗”指一切用作治疗、预防疾病或减轻痛楚的药物或化学物质。

4、 药物治疗学突出能力培养，章节编排以药理学通用的药物分类法为主干，融入了药物治疗学所特有的疾病分类法，并结合实际需要，体现了“药重在用，用好在理”的课程内在规律，融会贯通、学以致用。 药物治疗学是研究药物预防和治疗疾病的理论方法的一门学科。药物治疗学的任务是针对疾病的病因和临床发展过程，依据患者的病理、生理、心理和遗传特征，制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险。,医学,10,二、药理学发展简史 三、新药开发与研究 四、药理学教学重点 1、阐明药物作用的基本规律（药效学和药动学） 2、临床用药的基本规律（适应症和禁忌症）,第一章 绪论,医学,11,Ther

5、e is no safe drug, but safe doctor!,PD,PK,医学,12,一、药理作用的基本表现 区别:药物作用(drug action) 药物效应(pharmacological effect) 1、兴奋(excitation)、亢进(augmentation) 2、抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)、衰竭(failure),第二章 药效学,医学,13,一、药理作用的基本表现 3、补充机体不足 4、抑制或杀灭病原微生物、寄生虫或癌细胞 5、体液成分的改变 6、组织形态学改变,第二章 药效学,医学,14,二、药理作用的基本规律 药物作用的选择性 药物

6、作用的两重性 药物作用的差异性 量效关系和时效关系 构效关系,第二章 药效学,医学,15,(一)药理作用的选择性(selectivity) 1、定义 2、产生原因： 反应性高 亲和力大 3、性质： 选择性是相对的； 选择性高药物活性高针对性强；,第二章 药效学,医学,16,3、性质： 选择性低药物活性低作用广泛，产生 副作用较多； 药物分类依据 临床药物治疗选择药物的依据 二、药物作用的两重性 治疗作用(Therapeutic action) 不良反应(Untoward reaction),第二章 药效学,医学,17,(一)治疗作用 对因治疗(Etiological treatment) 对症

7、治疗(Symptomatic treatment) 补充疗法(又称替代疗法) 临床治疗原则： “急则治标，缓则治本，标本兼治”,第二章 药效学,医学,18,(二)不良反应(Untoward reaction) 1、副作用(side reaction) (1)定义 (2)原因 (3)性质(特点)： 随治疗目的而改变 较轻微，可恢复 可设法纠正或消除(配伍应用) 是药物固有的作用,第二章 药效学,医学,19,(二)不良反应(Untoward reaction) 2、毒性反应(Toxic action) 急性毒性（Acute toxicity） 慢性毒性（chronic toxicity） 3、后遗

8、效应(After effect) 4、继发性反应(Secondary)(又称治疗矛盾),第二章 药效学,医学,20,(二)不良反应(Untoward reaction) 5、变态反应(Allergy) 定义 特点 致敏原 6、致畸胎、致突变及致癌作用,第二章 药效学,医学,21,震惊世界的化学药物中毒 “反应停(thalidomide )事件”,9,医学,22,(三)药物作用的差异性 1、个体差异(Individual variation) 2、高敏性(Hyperreaction) 3、耐受性(Tolerance) 4、耐药性(Resistance)或抗药性 5、剂量个体化,第二章 药效学,医

9、学,23,(四)量效关系(Dose-effect relationship) 1、定义 2、剂量的概念 (1)剂量 (2)无效量 (3)最小有效量(Minimal effective dose, MED) 阈剂量(Threshold dose),第二章 药效学,医学,24,2、剂量的概念 (4)有效量或治疗量(Therapeutic dose) (5)极量(Maximal dose) (6)最小中毒量(Minimal toxic dose, MTD) (7)最小致死量(Minimal lethal dose, MLD) MED TD MD MTD MLD,第二章 药效学,医学,25,(四)量效

10、关系(Dose-effect relationship) 3、量效曲线,第二章 药效学,对数剂量,效应,100%,50%,0,最大效应,阈剂量,(1)药物要达到一定浓度才产生效应； (2)在一定范围内，药物的剂量增加效应增加； (3)效应增加不是无限制的；,(4)阈剂量与引起最大效应剂量间的差距反映曲线坡度，常用直线化后的斜率(slope)表示，多数剧毒药量效曲线的斜率比较陡；,(5)量效曲线中段几乎是直线，对称点在反应率50%处，此处斜率最大，对于剂量变化的反应最灵敏，可用以代表药物的效价或用作效价间的比较。,医学,26,4、效力或效能(Efficacy) 效价强度(Potency) 5、量

11、反应(Graded respons) 质反应(Quantal response) 半数有效量(50% Effective dose,ED50) 半数致死量(50% Lethal dose,LD50),第二章 药效学,是指药物产生最大效应的能力,在量效曲线图上指产生最大效应水平的高低。,是指该药产生一定效应所需的剂量。剂量愈少，表示效价越高。,药理效应的高低以数字或量分级表示的称为量反应 。,观察药理效应以阴性或阳性（全或无）表示的称为质反应。（生存或死亡，惊厥或不惊厥）,医学,27,医学,28,6、治疗指数(Therapeutic index, TI) =LD50/ED50 =最小中毒量(LD

12、5)/最大治疗量(ED95) 安全范围(Safety margin) =(LD1 - ED50 )/ED99100%,第二章 药效学,(六)时效关系：在药动学部分介绍,医学,29,第二章 药效学,第二节 药物作用的机制(mechanism of action) 一、药物作用的方式(药物作用原理) 药物对机体发挥作用，都是干扰或参与机体内在的各种生理和生化过程的结果，因此各类药物的作用原理也是多种多样的。 1、作用于离子通道：如钙通道阻滞剂。 2、对酶的影响：碳酸酐酶抑制剂等 3、影响核酸代谢：磺胺类抑制叶酸代谢等,医学,30,第二章 药效学,(一)药物作用的方式(药物作用原理) 4、干扰载体功

13、能：如利尿剂。 5、影响免疫机制：免疫抑制或增强剂等 6、基因治疗(gene therapy)：正常基因修正缺陷基因 7、理化条件改变：渗透压改变、酸碱反应等 8、药物补充：维生素、胰岛素等。 9、改变生理递质的释放或激素的分泌：麻黄碱等,医学,31,第二章 药效学,二、药物作用的水平 (一)分子水平 构效关系(Structure activity)：从分子水平上看，通常认为药物与靶位首先由静电相互吸引、氢键等形成初步结合，然后由范德华力、离子键或共价键等形成结合，使结合强化，并引起生物组分大分子物的立体构象改变，从而引起药理效应。,医学,32,二、药物作用的水平 (二)量子水平（亚分子水平、

14、电子水平） 药物作用德特点是分子外周电子云的特性所决定的。,第二章 药效学,医学,33,三、药物作用与受体 (一)受体特性和概念 1、受体(Receptor)概念:见P14 2、受体特性(药物与受体结合特点) 有内源性配体(Ligand) 高度选择性或高度特异性(specificity) 高度敏感性(sensitivity) 饱和性(saturability)与竞争性 可逆性(reversibility) 多样性(multiple-variation) 亲和力(Affinity) 内在活性(intrinsic activity)或效能,医学,34,第二章 药效学,3、受体作用学说 (1)占领学

15、说(occupation theory) 理论 认为受体必须与药物结合后才被活化，药理效应的大小与受体被占领的数目成正比例。 缺陷 现知并非全部受体都被激动药占领后才可发挥最大效应。产生最大效应时常有95-99%的受体并未被占领，这些受体称为储备受体(Spare receptor),医学,35,D+R DR E,K1,K2,K2,K1,=KD 即,DR,DR,KD =,K1为结合速率 K2为解离速率,亲和力(affinity) 用 KD 表示，也是解离常数,设受体总数为RT, RT =R+DR R= RT -DR,KD=,D( RT DR ),DR,医学,36,当DKD时，DR/RT=100%

16、, DR=RT 当 D = KD时, DR/RT=50%亲和力 当D = 0 时， DR=0，效应（E）为零。,经推导得： DR D RT KD + D,E DR D Emax RT KD + D,=,=,=,医学,37,KD 单位为摩尔。KD值越大，亲和力越小 亲和力指数：pD2=logKD (与亲和力成正比) pD2中的2 表示激动药浓度乘2 倍才能达到最大 效应。,内在活性 0 1,E DR Emax RT,=,. 两药亲和力相同时，效能取决于内在活性 内在活性相同时，效价强度取决于亲和力,医学,38,E,100,50,pD2,logC,E(%),100,50,pD2x pD2y pD2

17、z logC,x,y,z,a b c,药物的内在活性及其 与受体的亲和力 对量效关系的影响,a,b,c三药pD2相同， 但Emax递减。 反映内在活性大小 x,y,z三药Emax相同， 但pD2递减 反映亲和力大小,医学,39,第二章 药效学,(2)速率学说(Rate theory) 理论 认为药物效应的强弱并不取决于受体被占领的多少，而取决于药物-受体复合物的解离速度。 激动药与受体结合后迅速解离，每次碰撞发出一个兴奋“量子”传给效应器。拮抗药与受体结合后难解离或不解离，从而使激动药失去结合对象而不能发挥作用。部分激动药介乎其间。,医学,40,(3)二态模型学说(变构学说,Two model

18、 theory) 理论 认为受体有两种构象状态，活化状态(R*)与失活状态(R)，且可互变。前者的受点与激动药有亲和力，后者的受点与竟争性对抗药有亲和力。激动药与(R*)结合，引起生理效应。对抗药与R结合，不发生生理效应。当激动药与对抗药同时存在时，二者竞争受体，至于是否引起生理效应则取决于R* -激动药复合物与R-对抗药物复合物的比例。 诱导契合(induced fit):药物小分子可以诱导生物大分子蛋白质的构象变化，使其立体构象更加适宜药物分子结构。,医学,41,(三)作用于受体的药物分类 1、激动剂（ agonist） 完全激动剂(full agonist) ： 亲和力大，内在活性()=

19、1 pD2 部分激动剂(partial agonist)： 亲和力可能大，但内在活性0 0 1, Emax 小。 单用表现激动作用，与激动剂合用 可能出现竞争性拮抗作用,医学,42,2、拮抗剂(antagonist) 亲和力强， = 0 竞争性拮抗剂 competitive antagonist 非竞争性拮抗剂 noncompetitive antagonist 竞争性拮抗：与激动剂竞争结合同一受体， 该结合效应为可逆的。 非竞争性拮抗：可与激动剂竞争结合同一受体， 但结合为不可逆的。 或不与激动剂结合同一受体，但 影响激动剂与受体结合后的效应,医学,43,按质量作用定律，D与I竞争与R结合

20、RT=R+DR+IR 竞争性拮抗剂与受体结合越强（亲和力越大） 其拮抗能力越强，常用pA2（拮抗参数）表示 竞争性拮抗剂的作用强度（亲和力）。 pA2中的2指拮抗剂和激动剂并用时，激动剂浓度加倍才能达到激动剂原先的效应。此时该竞争性拮抗剂的负对数摩尔浓度的值即pA2。 pA2 越大，拮抗作用越强,(1) 竞争性拮抗剂,医学,44,使激动剂量效曲线平行右移（KD值变化）， 最大效应（Emax）不变。 pA2值越大，表示该拮抗剂对相应受体的亲和 力越强。,竞争性拮抗的特点是,医学,45,可与R牢固结合，使能与D结合的R数量减少 通过阻断受体后某一环节，使受体效应减弱 其特点为 激动剂的Emax下降

21、：效能下降 变化 ,量效曲线右移 激动剂的KD 不变 , 亲和力不变,(2) 非竞争性拮抗药,医学,46,Emax,虚线为单用激动剂量效曲线 加入竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线平行右移 最大效应不变,E,-logC,竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响,医学,47,E,-logC,a,b,c,a为激动剂的量效曲线 b为加入部分激动剂后激动剂的量效曲线 c为加入更高浓度部分激动剂后激动剂的量效曲线,部分激动剂对激动剂量效曲线的影响,医学,48,a为激动剂量效曲线 b为加入非竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线 c为加入更大剂量拮抗剂后激动剂的量效曲线,a,b,c,E,pD2 a,b,c logC,非竞争

22、性拮抗对激动剂量效曲线的影响,医学,49,pD2与pA2区别： pD2：激动药产生50%最大效应时，游离药物摩尔浓度的负对数值，表示激动药对受体亲和力。 pA2：竞争性拮抗剂使2倍激动药产生原来效应，此时拮抗剂摩尔浓度的负对数值，表示拮抗剂对受体亲和力。,医学,50,四、药物作用与跨膜信息传递 (一)跨膜信息传递的受体分类 G蛋白耦联受体(G-protein coupled receptor) 门控离子通道型受体 酪氨酸激酶受体 细胞内受体/基因活性受体/细胞核激素受体 细胞因子受体 其他酶类受体,医学,51,(二)细胞内信息的传递 细胞内第二信使(second messenger) 包括：A

23、C、GC、PLA2、PLC、Ion Ch 功能：将获得的信息增强、放大、分化、整合并传 递给效应细胞特定的反应系统而产生生理功 能和药理效应,医学,52,细胞内第三信使 负责细胞核内外信息传递的其他信息分子，他参与基因调控，促进细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。,医学,53,第三章 药动学,概述 1、“药物代谢动力学”(pharmacokinetics)定义 2、药动学的基本过程： 吸收、分布、代谢及排泄 3、体内过程(ADME) 吸收、分布、排泄位置转运 代谢药物结构变化 4、临床意义：新药设计，改进剂型，优化给药方 案，提高疗效，减少不良反应,医学,54,药动学定义,体内药物浓度随时间变

24、化的动力学规律,医学,55,医学,56,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,医学,57,第一节 药物的体内过程 一、药物的跨膜转运 （一）生物膜与药物转运 生物膜：定义：细胞膜和亚细胞膜总称 基本结构：是以类脂质双分子层的有序排列为骨架；镶嵌着蛋白质（如离子通道、载体、受体的酶等）；贯穿膜内外的许多直径4A的膜孔。 药物转运(trasportation):药物通过生物膜的 运动过程,医学,58,液态镶嵌模型示意图,糖类,蛋白质,脂质,医学,59,（二）药物跨膜转运的方式 1、

25、被动转运(Passive transport) (1)定义：又称下山（Down hill）转运，即药物 从浓度高的一列向对侧扩散渗透。 (2)特点： 不消耗能量 不需载体 不受饱和限速和竞争性抑制的影响 转运受药物分子大小、脂溶性、极性的影响,医学,60,(3)形式,被动转运 膜孔扩散（滤过） 脂溶扩散（简单扩散） 载体转运 主动转运 易化扩散,医学,61,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,医学,62,脂溶扩散（简单扩散） 定义：药物多属脂溶性，可溶于膜的类脂质层中 扩散通过。 影响因素：药物油/水分配系数(脂溶性) 膜的面积 药物解离度：解离常数ka(pKa) 周围体液的pH,

26、pKa：即是弱酸性或弱碱性药物溶液在50%解离时的pH值。 pH与pKa微小的差异可显著改变药物的解离度，从而影响药物在体内的转运。,医学,63,医学,64,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,医学,65,药物所在体液的pH值,药物 体液pH值 非解离 脂溶性 透过生物膜 弱酸性 酸 多 大 易 弱酸性 碱 少 小 难 弱碱性 碱

27、 多 大 易 弱碱性 酸 少 小 难,医学,66,膜孔扩散（膜孔滤过） 定义:是指有外促进的扩散，如肾小球的过滤就有 血压（静水压力）的促进使药物或代谢物由 肾小球向肾小管转运。药物多是分子量小于 100kDa，直径小于4A的水溶性物质均可通过 膜孔扩散如水、乙醇、乳酸和尿素等。 影响因素：药物分子量大小 滤过膜面积及孔径 易化扩散（Facilitated diffusion） 定义：是膜内载体促进代谢物扩散的一种方式。 特点：a、不耗能，不能逆浓度差转运。 b、特异性高，有竞争性抑制现象(如葡萄糖),医学,67,2、主动转运(active transport) (1)定义：又称上山（Up h

28、ill）转运，即逆深度（或 电位）梯度转运。 (2)特点： 消耗能量 可逆浓度（或电位）梯度转运 需载体，因而有特异选择性和竞争抑制（如近曲 小管主动分泌PNC受丙磺舒的竞争） 对药物在体内的不均匀分布及肾排泄影响较大， 而与吸收关系较小。,医学,68,3、吞饮 (pinocytosis) , 又称胞饮(cellular drinking) 定义：它是一种非选择性的连续摄取细胞外基质中液滴 的内吞过程。吞入的物质通常是液体或溶解物。 特点：属消耗能量的主动转运 4、胞吐 (exocytosis) 定义：运输小泡通过与细胞质膜的融合将内容物释放到细 胞外基质的过程称为胞吐作用, 膜融合是通过融合

29、 蛋白的帮助完成的。胞吐作用的结果一方面将分泌 物释放到细胞外，另一方面小泡的膜融入质膜, 使 质膜得以补充。 特点：属消耗能量的主动转运,医学,69,二、药物的吸收及其影响因素 吸收的定义：是指药物自用药部位进入血液循环的过程。除直接注入血管外，一般的给药方法都要经过细胞膜的转运。 常用Ka（吸收速度常数）：表示吸收快慢； 常用F（生物利用度）：表示吸收的程度。 吸收的途径: 见后,医学,70,(一)胃肠道吸收,医学,71,1、口服(po，per os) 主要吸收部位：小肠 影响因素：药物理化性质(脂溶性、解离度、分子量) 药物剂型：固体制剂，液体制剂 首过消除(first eliminat

30、ion) 吸收环境：胃排空，肠蠕动、胃内容物多 少和性质,有些药物口服后，在未进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏被代谢灭活一部分，导致进入血液循环的实际药量减少，药效降低，这种现象称首过消除。,医学,72,医学,73,2、直肠给药(per rectum) 缺点：仍有首过消除；吸收不如口服 优点：防止药物对上消化道刺激 3、舌下给药(sublingual) 优点：无首过消除，吸收快 (二)肠外给药 1、吸入给药(inhalation) 优点：无首过消除，吸收快 2、经皮肤给药(transdermal) 皮肤因表面有角质层的屏蔽，一般药物不易透过，但一些脂溶性小分子在促渗剂的作用下也可增

31、进透过并吸收进入血循，作用稳定持久，称透皮吸收。,医学,74,3、注射给药 (1)静脉注射(i.v)、静脉点滴(ivgtt) 优点：无首过消除，无吸收过程，作用快 (2)皮下注射(Sc,ih)、肌肉注射(im) 特点：经毛细血管及淋巴内皮细胞扩散进入血液循环 (3)动脉注射 优点：发挥局部作用，减少全身的不良反应,医学,75,（三）吸收的方式 1、被动方式：多数药物 2、载体转运：少数营养代谢物及其同类药物 3、吞噬（Phagocytosis）：处理、移走 4、胞饮（Pinocytosis）：可能是口服某些食物蛋白质致敏的原因所在。 （四）影响吸收方式 1、药物本身的性质 2、剂型的崩解及药物

32、的溶解 3、胃内容物，胃排空速度，胃内蠕动情况 4、注射药物部位的血流情况,医学,76,三、药物的分布(distribution)及其影响因素 （一）定义：药物随血液循环不断透出血管转运到各器官组织的过程称为分布。 （二）特点：多数是不均匀的，且处于动态平衡状态中 （三）意义：药理作用强度取决于药物在靶器官的浓度。了解药物在体内的分布有助于认识和掌握药物的作用与应用。例如：锑剂在肝浓度高，常致肝损害；汞剂在肾浓度高，常致肾损害；季铵盐难穿透血脑屏障，不具中枢作用等。一般说药物血浆浓度与剂量及药效成比例，是观察药效与确定剂量的可靠指标。,医学,77,(四)决定药物在体内分布的因素 1、血浆蛋白结

33、合率 (1)定义：一般是指在治疗量时药物（与血浆蛋白）结合的百分率,血药浓度增高时结合量增加而结合率下降。 (2)特点：结合型药物活性消失，也不被代谢或消除； 结合是疏松的，可逆的，经常处于动态平衡； 是药物在体的一种暂时储存形式; 结合有一定的限量，达到饱和（饱和性）后继续增加剂量，游离药物浓度就会迅速上升而引起毒性反应。 竞争抑制性（药物与药物，药物与内源性代谢物竞争，如新生儿核黄疸：磺胺药抑制胆红素与血浆蛋白结合）。,医学,78,2、组织亲和力 如碘甲状腺 钙骨骼 四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中儿童骨骼生长抑制和牙齿发黄 3、体液的pH与药物理化特性 生理情况下：细胞内液pH7.0，细

34、胸外液pH7.4 弱酸性药： 解离多，不易进入细胞 弱碱性药：易解离，不易透出,细胞内浓度高，解离 少，易进入细胞 提升血液PH值：使弱酸性药物在细胞外液增多，使弱碱性药物向细胞内转移增多。 如苯巴比妥中毒：口服NaHCO3碱化血及尿，减少脑中药物，促进排泄，是重要救治措施。,医学,79,3、体液的pH与药物理化特性 生理情况下：细胞内液pH7.0，细胸外液pH7.4 弱酸性药：解离多，不易进入细胞 弱碱性药：易解离，不易透出,细胞内浓度高，解 离少，易进入细胞 提升血液PH值：使弱酸性药物在细胞外液增多，使弱碱性药物向细胞内转移增多。 如苯巴比妥中毒：口服NaHCO3碱化血及尿，减少脑中药物

35、，促进排泄，是重要救治措施。,医学,80,4、体内屏障（细胞膜屏障） (1)血脑屏障(Blood-barrier) 是血液与脑细胞、血液与脑脊液间，脑脊液与脑细胞间的三种隔膜的总称。特点是：穿透性较差，分子较大或极性较高的药物不能穿透血脑屏障；脑膜炎症可以增加穿透性。 (2)胎盘屏障(Placental barrier) 是由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障，穿透性较血脑屏障高，药物易透过，进入胎儿循环引起胎儿中毒及畸胎的危险。,医学,81,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,医学,82,5、局部器官的血流量 (1)肝、肾脑心肌肉皮肤脂肪

36、、骨骼 (2)再分布（Redistribwtion）：脂肪组织血流量小，但比脑组织多10倍以上，摄取硫喷妥钠的能力也大，所以硫喷妥钠又逐渐自脑向脂肪转移，以致病人迅速清醒。这叫药物在体内的再分布。 (3)脂肪组织是脂溶性药物的巨大储库。,医学,83,三、药物的转化及其影响因素 药物转化定义: 指药物在体内发生了化学变化,又称生物转化(Biotransformation)或代谢(metabolism)。 意义: 因为绝大多数药物经过生物转化后失去药理活性，并提高了极性与水溶性，有利于最后排出体外。 药物起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除。 药物消除方式：体内生物转化，排泄,

37、医学,84,代 谢,I相,II相,排泄,医学,85,医学,86,(一）药物转化过程 第一步：包括氧化、还原或水解过程；其产物多数是灭活的代谢物，也有不少药物经过这一步骤变为活性或毒性代谢物，因此不能简单地把药物在体内的生物转化叫做解毒作用。 第二步：即第一步骤的产物再经过与体内的某种代谢物结合，结合的产物一般极性较高，水溶性加大，药理活性减少或消失。经过第二步骤的生物转化，药物本身及其作用均趋消除。 (二)药物转化的结果 灭活(inacttivation) 活化(activation),医学,87,(四)药物转化的酶系统 1、肝微粒体药物代谢酶系（肝药酶） 定义:药物生物转化要靠酶的促进，主要

38、是肝脏微粒体混合功能酶系统，其生理意义在于促进某些生理代谢物，它也对药物发挥生物转化作用，故称肝药酶。其中主要的氧化酶是细胞色素P-450。 特点: 选择性低； 酶变异性大(个大差异大，受许多先后天因素影响); 活性有限； 药物易诱导肝药酶活性增强或减弱。 2、非微粒体酶系 MAO AchE,医学,88,(四)影响药物转化的因素 1、药酶诱导剂 定义：能增强药酶活性或使药酶合成加速的药物。 药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英钠 举例：苯巴比妥+双香豆素双香豆素 苯巴比妥（停用）双香豆素 意义：可以解释连续应用这些药物产生耐受性及交叉耐受性，停药酶化，药物的相互作用和个体差异等产生的原因之一。,医

39、学,89,医学,90,2、药酶抑制剂 定义：减弱药酶活性或减少其合成的药物。 药物：P31 灰婴综合征:是指新生儿与早产儿使用氯霉素剂量过大，可致出现呕吐、呼吸急促或不规则、皮肤发灰、低体温、软弱无力等症状，甚至造成死亡。在正常情况下，氯霉素与葡萄糖醛酸结合成为无活力的物质从肾脏排出。但是，胎儿因肝脏内某些酶系统发育不完全，使氯霉素与葡萄糖醛酸结合能力较差。因此，氯霉素便在胎儿体内蓄积，进而影响新生儿心血管功能，导致出现上述“灰婴综合征”的症状。 3、肝功能状态,医学,91,医学,92,是非题,下列关于药酶诱导剂的叙述： 使肝药酶活性增加 可能加速本身被肝药酶代谢 可加速被肝药酶转化的药物的代

40、谢 可使被肝药酶转化的药物血药浓度升高 可使被肝药酶转化的药物血药浓度降低,医学,93,五、药物的排泄(Excretion)及其影响因素 （一）排泄方式：主动分泌、被动扩散 （二）排泄的产物：药物经过生物转化变为极性高的水溶性代谢物；也有药物原形。 （三）排泄的途径 1、肾脏排泄 游离药物及代谢物肾小球过滤肾小管再吸收或排泄 (1)极性高、水溶性大、不易透入肾小管细胞的药物能顺利 通过肾小管而排泄 (2)脂溶性大的药物在肾小管内易被再吸收，排泄就慢。 (3)在近曲小管分泌的药物一般排泄较快，可分为弱酸性类（如PNC、速尿、丙磺舒、尿酸等）和弱碱性类（如苯丙胺、奎宁等）。它们由两个不同的通道分泌

41、，可能是分别由两种载体主动转运的。,医学,94,主动分泌 (Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),医学,95,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,Kidney,医学,96,(4)因此同类药物相互间有竞争性抑制作用： 例如丙磺舒抑制PNC排泄可延长并增强其药效，速尿抑制尿酸排泄可诱发痛风症。 (5)尿液PH决定药物的解离度，影响药物在远曲小管再吸收，从而影响其排泄。临床上碱化尿液。 (6

42、)药物经过肾脏的浓缩在尿中可以达到很高浓度，如链霉素，是其用于泌尿道感染的根据之一，也与春肾脏刺激作用有关。磺胺药在尿中浓缩超过其溶解度时就会在肾小管内沉淀，从而引起肾脏毒性反应。 (7)肾脏功能不足时应禁用或慎用那些主要经肾脏排泄的药物。,医学,97,临床上可以利用改变肾小管内液体的pH，以改变其中解离型与非解离型药物的比率来加速或延缓排泄。,尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性 （苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响,苯巴比妥,苯巴比妥,医学,98,2、胆汁排泄 某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢物后向胆管分泌。这些药物自胆汁排泄不仅百分比很大，且胆道内浓度也很高。从胆汁排泄多的抗

43、菌药物如利福平、四环素、红霉素等有利于肝胆系统感染的治疗。 肝肠循环 (Hepato-enteral circulation):自胆汁排进十二指的结合型药物,在肠中经水解后又被肠黏膜细胞吸收，经肝门静脉重新进入血液循环，这种肝、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环，并使药物作用明显延长。,医学,99,Feces excretion,高极性代谢产物,医学,100,3、乳汁排泄 药物自乳法排泄属于被动扩散转运。由于乳汁编酸性，碱性药物如吗啡、奎宁等较易进入乳腺导管内，达到比血浆高数倍的浓度。 4、肺排泄 是气体或挥发性药物的排泄器管。 5、胃排泄 胃内呈强酸性，pKa大于5的碱性药物在胃中几乎全部解离，

44、不仅不吸收，还会自血浆向胃中转运，因此吗啡（pKa=8）中毒时，不管是内服或注射，都应反复洗胃以清除残留胃中及自胃排泄的吗啡。,医学,101,6、唾液 某些药物在唾液中有排泄，其浓度与血浆浓度相平行，可用于临床监测。 7、粪排泄 主要是口服后未被吸收的药物 8、汗腺 没有重要意义,医学,102,第二节 血药浓度的动态变化及主要药动学参数 药物浓度-时间曲线：P32 时效关系：药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消逝过程。临床上常用曲线来表达时间与药效的关系，即时效关系。 时量关系: 血浆浓度随时间变化的过程。 潜伏期(Latent period): 是指用药后到开始发生疗效的一段时

45、间，主要反映药物的吸收及分布过程。静脉注射是一般没有潜伏期。 持续期(Persistent period): 是指药物维持最小有效浓度或维持基本疗效的时间，其长短取决于药物吸收及消除速度。,医学,103,医学,104,一次给药的药时曲线,医学,105,残留期(Residual period): 某些药物虽然已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除，这段时间叫残留期。 在多数情况下，残留期反映了药物在体内形成储库。在此期内血药浓度虽不高，体内储存量却不一定少，因此在反复用药时易致蓄积中毒（Cumulative intoxication）。 药峰时间（Peak time）：是指药物在体内达到最

46、大浓度（药峰浓度，peak concentration, Cmax）并显现最大效应的时间，峰的高度与剂量成正比。,医学,106,药时曲线说明： （1）药时曲线的升段反映药物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。 （2）药时曲线的高度反映药物吸收量，同一药物剂量大时，峰值较高，反之较低。 （3）药时曲线的降段反映药物消除的快慢，消除快的下降较快，反之平坦。 （4）药物在体内的吸收与消除是同时开始进行的，药时曲线实际上是吸收、分布与消除之间平衡的结果。,医学,107,二、主要药动学参数 (一)房室模型(compartment model) 定义：P33 一室模型（One co

47、mpartment model）：当药物在体内转运运速度高，体内分布迅速到平衡时，可将机体看成单一房室模型。 中央室：如果药物在体内不同器管的转运速率有差异时，则血流丰富并迅速与血液中药物达到平衡的器官被认为是中央室。 周边室：血流量少而穿透速率慢的器官，不能立即与血液中药物达到平衡，被认为周边室。,医学,108,二室模型：假设机体是由一个中央室和周边室构成的模型，药物进入机体后，向中央室分布是瞬息达到平衡的，但进入周边室需一定时间。中央室较小（包括全血和血流丰富的组织如心、肝、肾等），周边室较大，血流供应少，主要有血流缓慢的脂肪、肌肉、肌肉、皮肤等。,Drug,消除,Drug,中央室,消除,外周室,K12 分布,K21,一室模型,二室模型,医学,109,(二)生物利用度(Bioavailability, F) 定义: 是指不同剂型的药物能吸收进入体循环的相对份量及速度，它与药物作用的强度与速度有关。一般用吸收百分率（%）表示，即： F=A/D100% D为口服剂量，A为进入体循环的药量 也可用时量曲线下面积(Area under the curve,AUC)计算： AUC口服* F = *或肌注等其它给药方法 AUC静注 分类：绝对生物利用度；相对生物利用度,医学,110,(