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1、戴耀华,中国妇幼保健协会儿童早期发展专业委员会主委 中国儿童卫生保健疾病防治指导中心主任 世界卫生组织儿童卫生合作中心主任 中华预防医学会儿童保健分会主任委员 中华预防医学会儿童保健分会主任委员 国际防痨及肺疾病协会委员 首都儿科研究所学术委员会及学位委员会委员 享受国务院政府特殊津贴,理解肠道菌群发育,影响健康与疾病的重要因素 理解肠道菌群是从哪里来的非常重要 每一个体是如何受到它影响的,肠道菌群在生命早期的发展 早期定植,肠道菌群随生命历程演化 1000天是关键时期,From Mitsuoka et al,细菌数量/克粪便,拟杆菌、真细菌,双歧杆菌,大肠杆菌、场球菌,乳酸杆菌,产气荚膜梭菌
2、,出生,断奶,成人,老年人,最早是一片无菌的表面,但在第一批殖民者（定植菌）来了之后,建立了一个复杂的生态系统！,生命早期建立一个复杂的生态系统,各个阶段有多种多样的影响因素,出生,4天,4-6个月,20天,产前,从母体/环境接种的细菌,基因,无菌?,孕龄,第一次接触 怀孕,第二次接触 出生,Rautavaet al., 2012,三种接触母体菌群的方式,第三次接触 母乳喂养,母亲肠道,婴儿肠道,母乳,多样性改变,细菌转移,胎盘与羊水,妊娠能够在很长一段时间内改变肠道菌群,Koren et al., 2012,n=91 个孕妇,孕早期,孕晚期,疣细菌 无壁菌 TM7 互养菌 变形菌 粘胶球型菌
3、 梭杆菌 厚壁菌 蓝细菌 拟杆菌 放线菌 未分类,母体的微生物在整个妊娠期内不断改变并影响到婴儿的健康与发育,各个阶段有多种多样的影响因素,出生,4天,4-6个月,20天,产前,从母体/环境接种的细菌,基因,无菌?,孕龄,第一次接触 怀孕,第二次接触 出生,Rautavaet al., 2012,三种接触母体菌群的方式,第三次接触 母乳喂养,母亲肠道,婴儿肠道,母乳,分娩方式,细菌转移,胎盘与羊水,剖宫产儿有不同的肠道菌群,1/延迟定植 2/降低多样性 3/ 远期影响 （增加过敏、肥胖风险）,Across body habitats,生产方式影响早期定植,母体细菌,口腔 阴道 皮肤,婴儿分娩方
4、式,阴道分娩 剖宫产,分娩方式塑造新生儿不同身体部位早期菌群的获得及组成,阴道分娩： 母亲阴道与粪便中的细菌 双歧杆菌 脆弱拟杆菌类 大肠杆菌 艰难梭菌,剖宫产： 医院环境里的细菌、母亲皮肤上的菌群 双歧杆菌 脆弱拟杆菌类 大肠杆菌 艰难梭菌 菌的数量与多样性都降低,分娩方式影响早期定植,分娩方式的影响,剖宫产儿延迟定植,Adopted from Grnlund et al., JPGN, 1999,age (days),age (days),age (days),产气荚膜梭菌,双歧杆菌,脆弱拟杆菌,*,* p=0.003,*,*,* p0.001,*,*,*,*,*,* p0.001; *p
5、=0.009,%婴儿,%婴儿,%婴儿,日龄,日龄,日龄,16,分娩方式的影响,剖宫产婴儿肠道菌群延迟定植,Yap et al., 2011,细菌相对丰度（%）,双歧杆菌,拟杆菌与普氏菌,乳酸杆菌与肠球菌,阿托普菌,图3 不同分娩模式的粪便菌群的横向比较 混合线性分析（矫正混杂因素如地点、断奶年龄、同胞数量、母乳喂养时间，湿疹 ，产前抗生素使用）用虚线表示剖宫产（LSCS），实线表示阴道分娩（V）,3天,3天,1个月,1个月,3个月,3个月,1年,1年,影响分娩方式,剖宫产儿肠道菌群多样性较低，尤其是拟杆菌门,Jakobsson et al., 2013,香农指数,分娩方式影响远期健康,Curr
6、an et al.,2014,各个阶段有多种多样的影响因素,出生,4天,4-6个月,20天,产前,从母体/环境接种的细菌,基因,无菌?,孕龄,喂养方式的影响,Harmsen et al., 2000,配方奶喂养,母乳喂养,母乳喂养儿的肠道菌群由双歧杆菌主导,双歧杆菌,拟杆菌,大肠杆菌,Roger & McCartney, 2010,双歧杆菌,真细菌-梭状芽胞杆菌组, 母乳喂养儿 配方奶喂养儿,饮食影响,母乳喂养儿的肠道菌群由双歧杆菌主导,主要组分1,主要组分3,53-61 g/l,30-50 g/l,10-12 g/l,8-10 g/l,氨基酸,低聚糖,脂肪酸,母乳中含有益生元,脂肪,低聚糖,
7、蛋白质,乳糖,不同表型的双歧杆菌对母乳低聚糖的利用,不是所有的细菌都能利用不同的低聚糖的,Sela and Mills, 2010,婴儿双歧杆菌能利用母乳低聚糖而成人的双歧杆菌则不可以。,Haarman David Mills, Locascio et al., 2008,母乳中的菌群能引起感染,存在正常的母乳菌群,这些菌群有保护作用,菌群依赖于健康状况与环境而存在,Jeurink et al., 2013,母乳并不是无菌的,研究局限在母乳中能引起感染的致病菌,母乳中分离出的乳酸菌首次显示母乳菌群也可以是内源性的,第一个采用分子技术研究母乳菌群的研究。首次揭示细菌如何“迁徙到乳腺,双歧杆菌从母
8、乳中分离。口服益生元对乳腺炎生效，并且同一菌种在母乳中再现,菌种可能对免疫印记产生重要作用，可能对抗病毒（HIV）有一定作用,母乳中有核心菌群,母乳中的菌群随着母亲的健康状况而改变，如压力、分娩模式,科学在快速发展,2014,健康母亲与乳糜泻患者的母乳组成不同,母乳中的乳酸菌与双歧杆菌：抗生素治疗与临床因素的影响,哺乳阶段、孕龄与分娩方式对母乳菌群的影响,乳房组织中的菌群,菌群失调与乳腺癌相关,维持母乳菌群平衡的意义,母乳-菌群的魔力,Ma等人最近提出假说认为母乳菌群中存在的金葡菌等条件致病菌在正常情况下被母乳菌群中一系列有益菌所抑制。但环境改变时，可能会成为乳腺炎的致病因素,对健康的启示,健
9、康成长发育 更好的心理发育 防止腹泻 降低湿疹发生 防止呼吸道感染与喘息 防止耳部感染 降低糖尿病风险,对婴儿而言,降低乳腺癌发生 降低乳腺炎发生 影响母乳喂养率 快速恢复 降低糖尿病风险,对母亲而言,Belderbos ME, Houben ML, van Bleek GM, Schuijff L, van Uden NO, Bloemen-Carlier EM, Kimpen JL, Eijkemans MJ, Rovers M, Bont Pediatr Allergy Immunol. 2012;23:65-74. Ip S, Chung M, Raman G, Chew P, Mag
10、ula N, DeVine D, Trikalinos T, Lau J. B Evid Rep Technol Assess 2007; 153:1-186. Kramer MS, Kakuma. Adv Exp Med Biol. 2004; 554:63-77.,辅食添加期的营养变化将会继续塑造肠道菌群,怀孕9个月,出生,羊水,母乳,各种食物,断奶后多样性增加,Favier et al, 2002 AEM, 68:219-226.,肠道菌群的发展,添加辅食,添加配方奶,母乳,日龄,月龄,宝宝,非洲婴儿比意大利婴儿有更多的拟杆菌,De Filippo et al, 2010,我们给小孩子吃
11、什么食物是很关键的,拟杆菌门,厚壁菌门,拟杆菌门,厚壁菌门,各个阶段有多种多样的影响因素,出生,4天,4-6个月,20天,产前,从母体/环境接种的细菌,基因,无菌?,孕龄,抗生素影响菌群的多样性,Nature 488, 601602 (30 August 2012),Nature 488, 601602 (30 August 2012),Harry J. Flint1, Nature : 488,Pages:601602: August 2012,小肠,大肠,使用抗生素之后,使用抗生素之前,使用抗生素之前,使用抗生素之后,肠道菌群,肠上皮细胞,抗生素使用,抗生素治疗导致婴儿菌群不完全的短期的复
12、原,在生长发育重要的阶段，即便是短期的效果也会造成长期的后果,Fouhy et al., 2012,不同阶段的影响因素多种多样,出生,4天,4-6个月,20天,围产期,哮喘和喘息风险增加 炎症性肠病风险增加,McKeever et al., 2002; Jedrychowski et al., 2006; Metsala et al., 2014, Stensballe et al., 2013,Kozyrskyj et al., 2007; Alm etal., 2008; Mai et al., 2010; Risnes et al., 2011; Jedrychowski et al.,
13、 2011; Martel et al., 2009,各个阶段有多种多样的影响因素,出生,4天,4-6个月,20天,产前,从母体/环境接种的细菌,基因,无菌?,孕龄,地域,Palmer et al., 2007,异卵双胞胎,基因对于菌群定植的影响 我们的认识来源于对双胞胎的研究,双胞胎的肠道菌群类似,遗传影响,环境因素,受到多种地理因素影响,地理因素会影响定植,新加坡与印尼,细菌的相对丰度(%),SG,IN,Yap et al., 2011,母亲饮食？,环境因素,Karmaus et al., 2002,出生,健康,独生子女,过敏 哮喘 湿疹 鼻炎,城市生活,无菌环境,兄姊,日托所,农场环境,
14、寄生虫感染,微生物暴露（脂多糖）,各个阶段有多种多样的影响因素,出生,4天,4-6个月,20天,产前,从母体/环境接种的细菌,基因,无菌?,孕龄,孕龄影响定植,早产儿延迟定植、多样性更低、更容易被致病菌定植,Goldmann, Leclair et al. 1978; Gewolb, Schwalbe et al. 1999; Schwiertz, Gruhl et al. 2003, Jacquot 2010).,双歧杆菌,双歧杆菌,乳酸菌,乳酸菌,结论：多种因素协同影响我们一生的菌群,孕龄,基因,住院,抗生素,环境,母亲的压力,母亲的感染与疾病,分娩方式,喂养方式,最终将影响一生,Wopereis et al., 2014,生命早期、肠道菌群与免疫发育,肠道菌群早期定植总结,肠道菌群在生命早期就通过定植过程开始建立。 早期定植受到几个因素影响。 第一批的定植菌是出生时从母亲获得。 母乳也是影响肠道菌群组成的重要因素，并且优于配方奶。 辅食添加（断奶）将会进一步推动婴儿肠道菌群接近成人的状态。 生命早期建立肠道菌群不仅会影响婴儿期健康，也会影响远期健康。正如在剖宫产儿身上观察到延迟定植，会增加过敏性疾病与肥胖的风险。,