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1、,PK/PD 与抗菌药物的合理使用,南京医科大学第一附属医院 江 苏 省 人 民 医 院 罗 璨,细菌耐药现状,PK/PD概述,各类抗菌药物的PK/PD研究,主要内容,2,总结,感染变化,耐药菌感染增加 G- : 肠杆菌科ESBLs增加，葡萄糖非发酵菌耐药增加 (铜绿、不动、产碱) G: MRSA / MRSE，PISP，肠球菌 混合感染多 真菌感染增加,4,MRSA 在中国 - 临床分离率显著增高,全国MRSA/MRCNS监测结果1-3,上海地区MRSA/MRCNS监测结果4,1.李家泰等。中华医学杂志，2001;81(1):8-16。2.李家泰等。中华医学杂志，2003;83(5):365
2、-374。 3.李家泰等。中华检验医学杂志，2005;28(3):254-265。4.朱德妹等。中华传染病杂志，2004;22(3):154-159。 5.朱德妹等。中国感染与化疗杂志杂志，2006;6(6):371-376,98-99,00-01,02-03,临床分离率(%),80年代前,85-86年,2000年,2002年,90年代,(年),MRSA,2005年,医院获得性感染,社区获得性感染,临床分离率(%),MSSA(1495株)与MRSA(1916株)的耐药率（%）,中国CHINET（2008）,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻，尤以大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌为
3、重 对第1、2、3代头孢菌素均耐药 导致的是医院难治性感染，以肺部、泌尿系、腹盆腔感染多见 导致的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,铜绿假单胞菌20062008年耐药趋势,中国CHINET,鲍曼不动杆菌20062008年耐药趋势,中国CHINET,选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 优化药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全 其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,经验性抗感染治疗合理使用药物,细菌耐药现
4、状,PK/PD概述,各类抗菌药物的PK/PD研究,主要内容,总结,16,9.5,9.5,9.5,8.5,8.5,8.5,7.5,7.5,7.5,6.5,6.5,6.5,Control 1/4MIC MIC 4MIC 16MIC 64MIC,5.5,5.5,5.5,4.5,4.5,4.5,3.5,3.5,3.5,2.5,2.5,2.5,1.5,0 2 4 6,1.5,0 2 4 6,1.5,0 2 4 6 8,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,Time (h),Log10cfu /ml,不同MIC妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线,Zha
5、nel GG, et al. A Critical review of the Fluoroquinolones focus on Respiratory tract infections J. Drugs, 2002, 62(1)13-59,PK/PD体外研究,W.A. Craing. Diag Microbiol Infect 1995,18,抗菌药物的P K/P D分类,0,Concentration,Time (hours),AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration,
6、PK/PD参数,浓度依赖性抗菌药物的评价指标,时间依赖性抗菌药物的评价指标,细菌耐药现状,PK/PD概述,各类抗菌药物的PK/PD研究,主要内容,总结,0,Concentration,Time (hours),Cmax = Maximum plasma concentration,一、氨基糖苷类：Cmax/MIC,Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623629,Probability of resolution (%),First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and tem
7、perature resolution,Probability of temperature resolution by Day 7,Probability of white blood cell (WBC) count resolution by Day 7,0,0,20,40,60,80,100,5,10,25,30,15,20,First Cmax:MIC,氨基糖苷: Cmax/MIC 与CAP治疗反应,Once-daily regimen,Conventional (three-times daily regimen),Nicolau et al. Antimicrob Agents
8、Chemother 1995;39:650655,Concentration (mg/L),0,8,14,4,6,10,12,Time (hours),0,12,24,20,4,8,16,2,氨基糖苷: QD与TID给药,MIC,0,Concentration,Time (hours),AUC = Area under the concentrationtime curve,二、喹诺酮类：AUC/MIC,Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081,Patients cured (%),0,20,40,60,80,100
9、,062.5,62.5125,125250,250500,500,AUC/MIC,Clinical,Microbiological,氟喹诺酮: AUC/MIC 与CAP治疗反应,氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）,30,125,G+,G-,0,5,10,15,20,0,20,40,60,80,100,提高AUIC可以减少耐药,敏感率（%）,AUIC100,AUIC100,day,107例急性社区获得性呼吸道感染，使用5种方案（头孢甲肟、头孢他啶、环丙沙星、头孢他啶+妥布霉素，环丙沙星+哌拉西林）,Thomas KL et al. Antimicrob Agents Chemother. 1
10、998;42:521527,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),Grant 3(Suppl. 1):2128,AUC/MIC,0,100,200,300,400,Ciprofloxacin 750 mg,Levofloxacin 500 mg,Gatifloxacin 400 mg,Moxifloxacin 400 mg,不同氟喹诺酮对肺炎球菌 AUC/MIC,氟喹诺酮给药方案优化,提高疗效：推荐每日一次给药 Cmax/MIC 8-10 24-h AUC/MIC(AUIC) G-:
11、 AUIC 100-125 G+: AUIC 30-40 防止耐药 Cmax MPC 争取较高的 AUIC,三、-内酰胺类：TMIC,0,Concentration,Time (hours),Walker et al. ICAAC 1994 Abstr. A-91,Change in log10 CFU/thigh over 24 h,-3,-2,2,-1,0,1,Escherichia coli,Pseudomonas aeruginosa,0,80,TMIC (% of 24-h period),60,40,20,0,80,60,40,20,Carbapenem pharmacodynam
12、ics: relationship between TMIC and efficacy,Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins,-lactam:optimal TMIC?,K
13、uti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215,Concentration (g/mL),0,0.1,1,10,100,4,8,6,2,Time (hours),MIC = 2 g/mL; 60% TMIC,MIC = 4 g/mL; 46% TMIC,1 g tid给药的蒙特卡罗模拟,-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密切相关，要求TMIC至少达到40-50% 多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC 优化-内酰胺类的给药方式 加大剂量：受肾功能
14、限制可能需要调整剂量 增加给药次数：Q8h转为Q6h 采用持续静脉滴注/延长滴注时间,S. aureus,MIC,0.1,10,100,1000,1,Concentration (g/mL),0,12,24,20,4,8,16,Time (hours),头孢他啶：1 g / 2 g tid的比较,指南推荐用法 (2011 NCCN),指南推荐用法 (2005 ATS HAP/VAP/HCAP),HAP,指南推荐用法 (2008加拿大指南 HAP/VAP),VAP,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500
15、 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration (mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),美罗培南：延长滴注时间治疗多耐洋葱伯克霍尔德菌,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 16 mcg/mL,TMIC exposure was 40% of
16、the dosing interval at the MIC of 16 mcg/mL,Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645,Aryun Kim et al., Optimal Dosing of Piperacillin-Tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa Continuous Infusion? PHARMACOTHERAPY Volume 27, Number 11, 2007,美国康涅狄格州Hartford医院的研究结果,背景：针对470株铜绿假单胞菌
17、，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果 目的：计算达到50%TMIC *的可能性，研究最佳给药方式,P=0.04,间断输注组：特治星3.375g q4h或q6h 30分钟输注N=41 延长输注组：特治星3.375g q8h 4h输注N=38,Thomas P. Lodise, Jr et al., Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy, Clinical Infectious Dise
18、ases 2007;44:357-63,美国纽约Albany医学中心的研究结果,降低重症患者死亡率,192例铜绿假单胞菌感染患者,四、大环内酯类,4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线 结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性,大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。,五、糖肽类,(a)在万古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MIC对 S. aureusATCC29213 的KCs. (b)在万古霉素2, 4, 8, 16和64倍MIC对 S. epidermidisATCC29886 的KCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。,图：LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染 PK/PD参数与细菌学疗效关系 可见LINEZOLID TMIC与细菌学疗效相关系数最高为84，当TMIC为40即可达到良好的细菌学疗效。,六、利奈唑胺,小 结,合理使用抗菌药物，应根据PK/PD优化给药 浓度依赖性抗菌药物推荐QD给药 时间依赖性抗菌药物推荐一日多次给药，尤其是半衰期短的-内酰胺类，如大多数青霉素类、头孢菌素类 重症感染/多重耐药菌感染，推荐 持续静脉滴注 延长滴注时间 增加给药次数,病人,药物,病原,Thank You !,51,