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1、淋 巴 瘤 Lymphoma,温州医学院附属第一医院血液科,淋巴瘤是起源于淋巴组织的恶性肿瘤，该肿瘤具有很高的异质性，其临床分类是迄今为止恶性肿瘤中最为复杂的一种疾病。 对于淋巴系统的肿瘤而言，通常是将原发于骨髓的称为淋巴细胞白血病，而来源于其他部位淋巴组织的称为淋巴瘤。在前者，可以累及到淋巴组织，而后者最终也可累及到骨髓。有时候要明确区分到底是白血病在前还是淋巴瘤在前就显得非常困难。因此目前很多情况下淋巴瘤与白血病是混合在一起命名，如小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病、成人T细胞性淋巴瘤/白血病等。因此从广义角度上讲，可以认为淋巴细胞白血病和淋巴瘤属同一类疾病的不同时期。,概述（Int
2、roduction）,回顾淋巴瘤的发展史可以从淋巴瘤的分类中得到很好的体现 1966年Rappaport提出的第一个淋巴瘤分类系统，当时只是根据细胞的体积和形状进行分类，虽然很不精确，但却是淋巴瘤分类中的里程碑，曾经在美国得到广泛的应用。 1974年美国Lukes-Collins分类掺入了免疫学的标准,而同时期的Kiel分类在欧洲广泛使用。 1982年美国国家癌症研究所制定的工作分类法，因有突出方便临床应用的特点，迄今很多地方仍在使用该分类法。 1994年，修改后的REAL分类法，是目前全球广泛使用的主要分类法，该分类中包含细胞形态学、免疫学和细胞遗传学的指标，对临床的指导意义很大。 2000
3、年，世界卫生组织制定的WHO分类法，是在REAL分类法的基础上的修改，其大体是相近的。,淋巴瘤发展历史（History）,淋巴瘤的病因和发病机制(1) （Etiology and Pathogenesis）,感染因素：病毒感染与淋巴瘤关系密切，研究最多的是EB病毒和人类T淋巴细胞病毒（HTLV-I）。 EB病毒：Burkitt Lymphoma、HL HTLV-I：成人T细胞性白血病/淋巴瘤 HP：胃MALT淋巴瘤 环境和职业：大量研究表明，接触杀虫剂以及除莠剂可增加NHL的发病风险。接触化学试剂，尤其是苯氧乙酸、氯仿、苯和染发剂等，NHL的发病率也增高。,淋巴瘤的病因和发病机制(2) （Et
4、iology and Pathogenesis）,免疫状态：免疫受抑制可增加NHL发病风险，如：AIDS患者NHL发病明显增高。其他的免疫缺陷状态如Sjgren综合征和器官移植后，均可增加淋巴瘤的发病风险。 化疗药物：接触某些化学药物是淋巴瘤主要风险因素，尤其是接触较多剂量的烷化剂。 遗传因素：遗传背景是淋巴瘤发病的基础。目前已有家族性淋巴瘤的报道。,NHL的工作分类（Working Formulation）,NHL的WHO2001分类法（简表）,HL的WHO分型法和Rye分型法比较,HL的REAL/WHO分类与 旧分类之间的主要差别,认识到2种不同的疾病，为典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL
5、。 Rye分类法中，混合细胞型是一种异质性类型，既包括典型病例，同时又包括所有那些不能满足其他任何类型的病例，现在推荐的混合细胞型局限于典型的病例，对那些不可分类的病例，划分为不可分型的HL。 现已明确免疫表型对于HL的分型是很重要的。在REAL/WHO分型中，免疫表型检测被归入必要的检查指标。,HL与NHL的病理特点,HL：R-S细胞来源于B细胞，多数较大，核不规则，可呈“镜影”状，有单核、多核，核仁大。在非肿瘤细胞的背景下含有特征性的R-S细胞，并根据R-S细胞的形态学和免疫表型及细胞背景的成分而区分亚型。组织分型与预后密切相关。HL通常由原发部位向邻近淋巴结依次转移。 NHL：大部分为B
6、细胞性，病变淋巴结切面外观呈鱼肉样，淋巴瘤细胞成分单一。NHL易发生远处播散，侵袭性NHL常原发累及结外淋巴组织，跳跃式播散。,一、全身症状 发热：发热的类型多种多样，持续性低热、偶尔发热、不规则发热、高热等，但具有诊断意义的发热为Pel-Ebstein fever（周期性发热），约见于1/6的患者，在其他恶性肿瘤中极其少见，因此对淋巴瘤的诊断意义很大。 盗汗、体重减轻：盗汗的程度往往比较严重，体重在6个月内减少基础体重的10。 上述两类全身症状称为“B”症状。,淋巴瘤共同的临床表现（1） （Common Clinical Manifestation),淋巴瘤共同的临床表现（2） （Commo
7、n Clinical Manifestation),全身性皮肤瘙痒（Generalized pruritus）：常还伴有皮肤脱屑，皮肤没有明显的损害。主要见于霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤较少有这种症状，对预后的评估价值不大。 淋巴结疼痛：特点是在饮酒后出现累及的淋巴结区域疼痛，该症状对霍奇金淋巴瘤的诊断有特异性，非霍奇金淋巴瘤一般较少出现淋巴结疼痛。目前机制尚不明确。,二、与淋巴结或结外淋巴组织相关的症状及特点 淋巴结肿大：为常见首发症状，一般浅表淋巴结肿大较为常见，为无痛性、进行性增大，进展迅速时可发生淋巴结内坏死，出现局部红、肿、热、痛等炎症表现。深部淋巴结和淋巴器官、淋巴组织（结外淋巴组
8、织）都可以侵犯到，出现特定部位的特定症状，甚至压迫症状和破坏症状。如上腔静脉压迫综合征、脊髓压迫征、肠道梗阻和骨骼破坏等。一般来讲，HL侵犯浅表和纵隔淋巴结多见，NHL侵犯浅表淋巴结外，结外淋巴组织、肠道、后腹膜的累及较多见，而纵隔淋巴结肿大的情况较少，如果有往往是T细胞型的淋巴瘤。,淋巴瘤共同的临床表现（3） （Common Clinical Manifestation),淋巴瘤共同的临床表现（4） （Common Clinical Manifestation),淋巴结播散的特点：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均可累及多组淋巴结，两类淋巴瘤在淋巴结播散的方式上有一定的区别。HL淋巴结播散一般是
9、连续性播散，而NHL淋巴结播散往往是跳跃式播散。,淋巴瘤锁骨上淋巴结肿大,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）：组成的细胞为良性的B细胞为主，大多数病人为I期（70），病变以腋下淋巴结为主，男女发病率为4/1，这种亚型淋巴瘤与大细胞性非霍奇金淋巴瘤有可能共同存在，或大细胞性非霍奇金淋巴瘤发生在晚期时，称为Composite Lymphoma。 结节硬化型（NS）：大多数病变也是局限性，主要累及颈部、锁骨上和纵隔区域。组织学特点为腔隙型RS细胞（Lacunar Cell），为RS细胞的一种变异型，是福尔马林固定时出现细胞浆的退缩。对于该亚型的预后尚有争议。,HL与病理学亚型相关的临床特点（1） （
10、Clinical Features Related to Pathology),HL与病理学亚型相关的临床特点（2） （Clinical Features Related to Pathology),混合细胞型（MC）：常常为进展型，全身症状明显，伴有免疫缺陷，该亚型过去的文献报道一致认为预后较差，但现代的治疗已经使预后大为改观。 淋巴细胞消减型（LD）：该亚型的发病率目前已大大减少，主要原因是很多情况下被归入非霍奇金淋巴瘤中。该亚型多发于老年人，有全身症状，病变较广泛，属进展型。周围和纵隔淋巴结肿大不如其他霍奇金病常见。经常出现不明原因的发热、黄疸、肝脾肿大和全血细胞减少等。,非何杰金氏淋巴
11、瘤包括许多临床亚型，这些亚型往往各有自己特殊的临床特征。总体上，非何杰金氏淋巴瘤的症状和体征取决于肿瘤细胞的增殖率和原发部位。为方便临床应用，目前仍采用惰性淋巴瘤、进展型淋巴瘤和高度进展型淋巴瘤这样的分类法。 惰性淋巴瘤经常表现为广泛的浅表和深部淋巴结肿大，而且包括一些罕见部位，如滑车淋巴结肿大等。某些亚型淋巴瘤，如MALT淋巴瘤，经常表现为典型的淋巴结外浸润。1/3惰性淋巴瘤病人早期可表现为外周血、骨髓累及和脾脏肿大。肿大的淋巴结可表现出长期的自然消长现象（肿块时大时小，waxing and waning 现象），而全身症状（盗汗、发热和体重减轻）不常见，如果有明显的全身症状，往往是提示疾病
12、转化（如慢淋幼淋变等）。,非霍奇金淋巴瘤独特的临床表现（1） （Specific Clinical Manifestation),结外MALT型惰性淋巴瘤初发常见部位为胃、腮腺、甲状腺或肺，而淋巴结MALT型惰性淋巴瘤常常病变较局限。伴有白血病样表现的淋巴增殖性疾病，淋巴结肿大往往不明显，但脾脏肿大很突出，因此可有严重的脾功能亢进的相关表现（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等）,非霍奇金淋巴瘤独特的临床表现（2） （Specific Clinical Manifestation),进展型淋巴瘤起病时通常有全身症状和压迫症状（下肢肿胀、上腔静脉压迫综合征等），自然病程较短。T细胞性淋巴瘤更容易出
13、现淋巴结外累及和严重的全身症状，有时可伴有噬血现象，外周淋巴结肿大一般不广泛，极少会累及少见部位。很多病人往往不表现为浅表淋巴结肿大，只表现出深部（后腹膜、前纵隔等部位）淋巴结肿大。 淋巴瘤最终的诊断虽依赖于组织活检，但某些发病部位可提示特殊的组织类型，如伴中线结构破坏的鼻咽区域的淋巴瘤（也称致死性中线肉芽肿），多数是EB病毒相关的T或NK细胞淋巴瘤；肺部或皮肤累及可能为淋巴瘤样肉芽肿病。,非霍奇金淋巴瘤独特的临床表现（3） （Specific Clinical Manifestation),高度进展型淋巴瘤（高度恶性）多发于年轻和儿童患者。Burkitt淋巴瘤是所有恶性肿瘤中增殖最快的淋巴瘤
14、。非洲型地方性Burkitt淋巴瘤的发病与EB病毒感染密切相关，主要表现为颜面部肿块和破坏。美国和国内散发性病例，与EB病毒感染的关系不大，临床主要表现为快速增长的腹部巨块、乳房浸润和神经系统侵犯，早期累及外周血和骨髓很常见，血清LDH水平极度增高（可达5-10倍），如此高水平的LDH极少在其他类型的淋巴瘤中出现。早期或治疗期，极易出现肿瘤溶解综合征。早期就可累及中枢神经系统，与其他淋巴瘤不同，累及中枢神经系统并不提示预后差。,非霍奇金淋巴瘤独特的临床表现（4） （Specific Clinical Manifestation),肺和胸膜病变：1020的HL病例在确诊时表现为肺或胸膜受累。HL
15、合并胸腔积液主要由2种因素形成，其一是肿瘤侵犯所致，其二为肿瘤阻塞淋巴管而致淋巴液逆流漏出，临床上以后者为多见。区分2种不同性质的胸腔积液很重要，但也很困难，胸腔积液细胞学检查发现恶性细胞或胸膜穿刺活检可予以证实。 NHL在病变的晚期，可出现肺实质受侵或胸腔积液，纵隔T淋巴母细胞淋巴瘤由于病变进展快、恶性度高，往往可合并胸膜和肺、心包的直接侵犯或胸腔积液，并易合并气管压迫、呼吸困难及上腔静脉阻塞症状。原发于肺的NHL非常少见，仅占NHL的0.30.4。,淋巴瘤其它脏器累及的临床特点（1） （Organ Infiltration),淋巴瘤其它脏器累及的临床特点（2） （Organ Infiltr
16、ation),肝病变：肝受侵是恶性淋巴瘤的晚期表现，原发于肝的恶性淋巴瘤则非常罕见。对霍奇金淋巴瘤肝受侵的诊断仍存在一定的困难，仅在非常晚期的病例中可见到黄疸表现。影像学检查，肝肿大等与组织学上霍奇金淋巴瘤侵犯相关性不大，肝功能异常并不能作为肝受侵的指标。 NHL病例中，肝受侵发生率为1142，肝受侵的阳性率与肝活检取材的大小及取材部位的多少有关。所有NHL病例，弥漫大细胞型淋巴瘤肝受侵率最低。,淋巴瘤其它脏器累及的临床特点（3） （Organ Infiltration),骨髓病变：HL骨髓受侵的比例为210，几乎所有骨髓受侵的病例均伴有脾受侵。对不明原因、全血细胞减少者，应注意骨髓受侵的可能
17、，应行骨髓活检。在NHL中骨髓受侵的发生，与病理类型有很大的相关性。小淋巴细胞淋巴瘤，其发生率最高，而在弥漫大细胞淋巴瘤中发生率最低（越是惰性越容易侵犯骨髓）。虽然弥漫大细胞型的骨髓受侵发生率低，但其骨髓受侵与中枢神经系统受侵有关，对这类病例应做脑脊液检查，并作为中枢神经系统预防性治疗的指征。检查骨髓受侵应采用骨髓活检。,淋巴瘤其它脏器累及的临床特点（4） （Organ Infiltration),皮肤病变：恶性淋巴瘤的皮肤病变，可分为非特异性皮肤表现和皮肤受侵。对于恶性淋巴瘤的皮肤受侵，HL和NHL表现特点各不同。HL中因肿瘤引起的皮肤结节比较少见，且仅发生于晚期病例。临床较常见的是胸壁皮肤
18、受侵，并伴有锁骨下区或腋窝淋巴结肿大。NHL中T细胞淋巴瘤易出现皮肤侵犯，临床上可表现为躯干（常见于背部和前胸）与四肢皮肤和皮下浸润性硬节，往往局部无明显隆起，仅可触及一浸润性结节，周围界限不清，表面皮肤可呈淡红色或暗红色。原发于皮肤的淋巴瘤主要为T细胞性。,HL和NHL临床表现的差别,淋巴瘤实验室检查（1） （Laboratory Examination),血象：淋巴瘤的血象改变没有特异性，可以出现贫血，但并不说明一定是骨髓累及。如果同时有高胆红素血症，要考虑自身免疫性溶血性贫血的可能，需进一步行Coomb试验。如果侵犯骨髓，可出现全血细胞进行性减少。晚期病人可出现白血病样表现，称为淋巴瘤性
19、白血病。,淋巴瘤实验室检查（2） （Laboratory Examination),骨髓象：未累及骨髓时，骨髓象可以完全正常。淋巴瘤累及骨髓早期往往呈局灶性，有时要多部位检查才能找到肿瘤细胞。霍奇金淋巴瘤典型的肿瘤细胞为R-S细胞及变异型，而非霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞形态多变，体积可大可小，甚至有些与正常细胞的形态难以区分，如小淋巴细胞性淋巴瘤等。,霍奇金淋巴瘤累及骨髓的R-S细胞,非霍奇金淋巴瘤骨髓累及,淋巴瘤实验室检查（2） （Laboratory Examination),淋巴瘤的免疫分型：淋巴瘤的诊断不仅靠细胞形态学的特点，有些亚型必须要免疫学检查才能诊断。近几年的诊断标准中均有免疫学的
20、指标。免疫学分型的主要意义在于： 确定肿瘤细胞的明确来源（T、B、NK等） 帮助确定淋巴瘤的类型（如小淋巴细胞性淋巴瘤为CD5+CD23+；外套细胞淋巴瘤为CD5+CD23-） 帮助评估淋巴瘤的预后（如bcl-2阳性往往预后差） 可以监测治疗后淋巴瘤的微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）,结节性淋巴细胞为主型HL和典型HL的免疫学特征,淋巴瘤实验室检查（3） （Laboratory Examination),其它实验室异常：可出现血沉增高、免疫紊乱、免疫球蛋白增高、血清LDH和2-MG增高。碱性磷酸酶和血钙增高往往提示有骨骼累及的可能。大部分淋巴瘤均有染色体
21、或基因（累及14染色体多见）的异常。,淋巴瘤分期所需的临床检查（1） （Staging Procedures for Lymphoma),初步检查 病史和体格检查 组织活检病理学检查（包括免疫分型和细胞遗传学检查） 一般实验室检查： 血生化和全血细胞计数 骨髓活检 胸部影像学检查（如果X线怀疑有异常，需行CT扫描） 腹部和盆腔的CT扫描,淋巴瘤分期所需的临床检查（2） （Staging Procedures for Lymphoma),进一步检查 进展型淋巴瘤伴有骨髓累及，如果出现神经系统症状和体征时，需行腰穿脑脊液检查 如果Waldeyer环有累及需行胃肠道检查 有神经系统症状和体征，需行脑
22、部的CT或MRI检查 聚合酶链反应法（PCR）检查Bcl-1和Bcl-2,Ann Arbor-Colswolds分期,淋巴瘤的预后评估模式 （Prognostic model),NHL的国际预后指标（International prognostic index，IPI）,HL预后与下列因素有关:,病理类型:淋巴细胞为主型预后最好 临床分期 有无全身症状 年龄:儿童及老年人预后差 性别:女性治疗的预后较男性好,淋巴瘤的诊断和鉴别诊断 （Diagnosis and Differential Diagnosis),淋巴瘤的诊断依赖于组织学证据。临床表现只能提供线索，不能明确诊断。对于典型的病例诊断并
23、不困难，对于组织学检查不能明确的病例要多次换部位活检，有时对于高度怀疑的病例，甚至可以行脏器活检或切除后活检。一般不建议在未明确诊断前行试验性化疗。 鉴别诊断主要是对一些伴有淋巴结肿大的情况进行必要的鉴别。如病毒感染（传染性单核细胞增多症）、淋巴结结核、结缔组织病和非典型性淋巴增殖性疾病（川崎病、Castleman病等）,淋巴瘤的现代治疗（1） （Current Therapy),一、淋巴瘤的总体治疗原则 淋巴瘤治疗决策取决于淋巴瘤的亚型和临床分期 早期局限性淋巴瘤应该以放射治疗为主 联合化疗和化疗联合放疗仍是目前主要的治疗手段 采用的化疗方案应符合个体化原则（IPI低于3，仍以CHOP为首选
24、方案；IPI高于3，传统的CHOP方案效果不佳，应采用解救治疗方案或新药联合的方案，但总体效果仍不理想） 造血干细胞移植的疗效可以肯定，但有较大的限制性，选择病例要求较高 新的治疗方法，如单克隆抗体治疗可以缓解部分难治性和复发性的淋巴瘤,淋巴瘤的现代治疗（2） （Current Therapy),二、霍奇金淋巴瘤的治疗 霍奇金淋巴瘤是极有可能治愈的恶性肿瘤之一，其预后与临床分期密切相关。 IA和IIA以放射治疗为主，无需联合化疗；IB、IIB、IIIA、IIIB和IV期的病例，以联合化疗+局部放疗为主。 联合化疗首选ABVD方案（阿霉素、博莱霉素、长春碱类、氮烯咪胺）或MOPP方案（氮芥、长春
25、新碱、甲基苄肼、强的松），至少6个疗程。或采用ABVD和MOPP交替使用的方法。,淋巴瘤的现代治疗（3） （Current Therapy),三、非霍奇金淋巴瘤的治疗 非霍奇金淋巴瘤的治疗相对复杂，因大多数发病时已是III或IV期，所以放射治疗已不是主要的治疗方法。联合化疗的选择取决于肿瘤的IPI和淋巴瘤亚型。 惰性淋巴瘤（低度恶性淋巴瘤）：该类以小淋巴细胞性淋巴瘤为代表。虽疾病进展缓慢，但因肿瘤细胞的生物学特性所致，总体对化疗药物也不很敏感，治愈仍有很大的困难。早期可采用“观望策略”（Watching and waiting）。 治疗的首选方案为COP或CHOP,淋巴瘤的现代治疗（4） （Current Therapy),中、高度恶性淋巴瘤：治疗方案没有一定的标准，目前一般参照淋巴瘤的IPI决定。预后较好组（IPI3），估计CHOP的效果不佳，可采用解救治疗方案（Salvage regimen），如ESHAP、MINE、EPOCH、DHAP等。或采用新药联合，如紫杉醇、Topotecan和抗CD20单克隆抗体等。 对治疗失败或难治性、复发性的淋巴瘤，自体或异基因造血干细胞移植可能是唯一值得一试的方法。,讲课结束 欢迎大家以各种方式提问,温州医学院附属第一医院血液科 Telephone: 88069517,