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1、第24章 病毒的感染与免疫 Viral Infection and Immunity,第一节 病毒的致病作用 (viral pathogenesis) 第二节 抗病毒免疫 (anti-virus immunity),内 容,病毒感染 （viral infection）,病毒通过某种途径进入机体后，在易感者宿主细胞内复制增殖的过程，称为病毒感染。,粘膜 血液 皮肤,个体,个体,亲代,子代,水平传播： (horizontal transmission) 垂直传播： (vertical transmission),最常见：CMV，风疹病毒，HBV，HIV,病毒,病毒,胎盘 产道 哺乳 生殖细胞,一、
2、病毒感染的方式与途径,垂直传播常见的病原体,类 型 途 径 病 原 体 产 前 胎 盘 风疹病毒 巨细胞病毒 梅毒螺旋体 弓形体 围产期 感染的产道 衣原体 淋病奈瑟菌 单纯疱疹病毒-2 产 后 哺 乳 巨细胞病毒 乙型肝炎病毒 生殖细胞 病毒DNA整合 逆转录病毒,病毒感染对宿主细胞的直接作用 病毒感染对机体的免疫病理作用 病毒的免疫逃逸,二、病毒感染的致病机制,阻断细胞大分子合成 破坏细胞溶酶体 膜抗原改变 病毒蛋白的直接毒性作用 损伤细胞器和细胞核,机制:,病毒感染引起细胞死亡,杀细胞效应 (Cytocidal effect),正常细胞,病变细胞,细胞病变效应 (cytopathic e
3、ffect, CPE),2. 病毒诱导细胞融合 (Cell fusion induced by viral infection),麻疹病毒合胞体,呼吸道合胞病毒合胞体,3. 病毒包涵体(inclusion body),概念: 有些病毒感染的细胞，在普通显微镜下可观察 到嗜酸性或嗜硷性的圆形、椭圆形的斑块结构 实质: 一些是病毒颗粒或未装配的病毒成分； 包涵体形成部位往往反映病毒复制部位 另一些是细胞在病毒感染过程中的反应产物； 或病毒增殖留下的痕迹 意义: 导致细胞病变或死亡 诊断和鉴别作用,牛 痘 苗 病 毒：浆内嗜酸性包涵体 呼 肠 孤 病 毒：浆内嗜酸性涵体 狂 犬 病 病 毒：浆内嗜酸
4、性包涵体(Negri body) 单 纯 疱 疹 病 毒：核内嗜酸性包涵体 水痘-带状疱疹病毒：核内嗜酸性涵体 腺 病 毒：核内嗜碱性包涵体 巨 细 胞 病 毒：核内和浆内嗜酸性包涵体 麻 疹 病 毒：核内和浆内嗜酸性包涵体,HSV包涵体 （核内嗜酸性包涵体）,CMV包涵体 （核内和浆内嗜酸性包涵体）,Negri body (浆内嗜酸性包涵体）,细胞病变效应( cytopathic effect, CPE): 病毒在敏感细胞内增殖引起的光镜下可见的细胞病理改变： 感染细胞发生形态改变 感染细胞与邻近细胞融合 感染细胞形成包涵体,4. 病毒感染诱导细胞调亡 (Cell apoptosis ind
5、uced by viral infection),细胞调亡(apoptosis)：由基因调控的细胞主动死亡,细胞质收缩，核染色体裂解，形成凋亡小体,诱导细胞调亡的病毒： 疱疹病毒，逆转录病毒，正粘病毒， 副粘病毒，小RNA病毒等。 病毒感染诱导细胞调亡的机制： 直接 编码病毒蛋白,5. 病毒基因整合 (Viral gene integration),某些DNA病毒、逆转录病毒及RNA病毒,当在宿主细胞内复制时，可将全部或部分DNA或cDNA基因片段插入宿主细胞染色体DNA链中，称为基因整合。,逆转录式整合特异性整合（特定位点，特定基因），如逆转录病毒，HBV 失常式整合随机整合（非特定位点，无
6、固定基因片段），如多瘤病毒科,细胞转化或癌变,6. 病毒导致细胞转化 (Cell transformation induced by viral infection),无限增殖（永生化） 接触抑制现象丧失 细胞间粘着性减低 细胞骨架结构紊乱 产生新的抗原,转化细胞的特征：,6. 病毒导致细胞转化 (Cell transformation induced by viral infection),能引起细胞转化，导至肿瘤发生的病毒称为致瘤病毒(Tumor virus)，可分为: 致瘤性DNA病毒(DNA tumor virus) 致瘤性RNA病毒(RNA tumor virus),引起人类恶性肿瘤
7、的病毒,病 毒 所 致 肿 瘤 人类嗜T细胞病毒1型(HTLV-1) 成人T 细胞白血病/淋巴瘤 丙型肝炎病毒（HCV） 肝癌 EB 病毒 （EBV） Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌 人疱疹病毒-8（ HHV8） Kaposi肉瘤 人乳头瘤病毒（HPV） 皮肤癌、子宫颈癌 乙型肝炎病毒（HBV） 肝癌,病毒引起细胞转化机制：,病毒激活细胞原癌基因(c-onc)： 顺式激活：病毒启动子或增强子插入 (MMTV) 反式激活：病毒基因编码的产物(HTLV) 病毒癌基因(v-onc)的高度表达： RSV基因组中含src癌基因 HPV的E6、E7,Rous Sarcoma Virus (RSV),R U5
8、 GAG POL ENV SRC U3 R,Some retroviruses have an extra gene,Typical retrovirus,R U5 GAG POL ENV U3 R,Avian Myelocytoma Virus (MC29),R U5 dGAG MYC dENV U3 R,Avian Myeloblastosis Virus (AMV),R U5 GAG POL MYB U3 R,Feline Sarcoma Virus (FSV),R U5 dGAG FMS dENV U3 R,Some retroviruses have an oncogene inst
9、ead of their regular genes,DNA Tumor Viruses Oncogenes,Adenovirus E1A ,E1B SV 40 T Ag Polyoma virus T Ag Lymphotropic virus T Ag Human papilloma Virus-16,18 E6, E7 All have a sequence in common Mutations in this region abolish transformation capacity,Anti-Oncogenes,Rb Gene,Rb,Rb protein,Rb,Stops rep
10、lication,Rb,Adenovirus E1A,Cell cycle continues,Retinoblastoma（视网膜母细胞瘤）,105kD,DNA,Anti-Oncogenes,p53,P53 gene,P53,P53,DNA,Stops replication,Hepatitis C virus (core protein),P53,replication,replication,proteolysis,P53,Papilloma virus (E6),病毒感染对宿主细胞的直接作用 病毒感染对机体的免疫病理作用 病毒的免疫逃逸,二、病毒感染的致病机制,抗体介导的免疫病理损伤：
11、 细胞介导的免疫病理损伤: 致炎性细胞因子的病理作用：IFN-r,TNF-a,IL-1 免疫抑制: 感染或损伤免疫细胞 自身免疫：免疫功能紊乱 宿主细胞膜抗原改变 隐蔽抗原释放 多克隆B细胞激活 病毒与正常组织间有交叉抗原,免疫病理损伤机制：,病毒感染对宿主细胞的直接作用 病毒感染对机体的免疫病理作用 病毒的免疫逃逸,二、病毒感染的致病机制,细胞内寄生 抗原变异 抗原结构复杂 损伤免疫细胞 降低抗原表达 病毒的免疫增强作用,免疫逃逸机制：,病毒能否引起感染及感染后能否引起疾病由病毒、机体或宿主细胞、环境条件三方面决定。,三、病毒感染的类型,病毒感染的类型,临床症状,隐性感染,显性感染,急性感染
12、,持续感染,潜伏感染,急性感染的迟发并发症,慢发病毒感染,先天性感染,后天性感染,局部感染,全身感染,慢性感染,传播方式,隐性感染 (inapparent infection) 亚临床感染 (subclinical infection),无临床症状 排毒（传染源） 产生特异免疫力 可完全清除病毒,病毒感染后，没有导致明显组织损伤，不引起临床症状。最多见感染类型。,特点,显性感染(apparent infection) 即临床上的病毒性疾病,局部感染：病毒在侵入局部增殖并导致 疾病。 全身感染：病毒在局部细胞增殖后进入 血液或淋巴组织或神经组织 到达其他靶器官，在易感细 胞内增殖引起疾病。,部位
13、,局部感染和全身感染的比较,局部感染 全身感染 病灶 皮肤、粘膜 全身 潜伏期 较短 较长 病毒血症 - + 病后免疫力持久性 较短 较长或终身 免疫力来源 局部lgA 血流抗体 细胞免疫 细胞免疫 病毒感染举例 普通感冒 麻疹 轮状病毒性腹泻 脊髓灰质炎,显性感染(apparent infection) 即临床上的病毒性疾病,急性感染 持续性感染,病毒在体内滞留时间和临床症状的长短,急性感染 (acute infection),潜伏期短，发病急 排毒（传染性） 产生特异免疫力 结局：恢复、转为慢性、死亡,特点:,病原消灭型感染，病毒侵入机体后，在细胞内增值，经过数日或数周的潜伏期后发病。,自
14、限性(self-limited)急性感染 普通感冒 流行性感冒 病毒性腹泻 甲型肝炎 戊型肝炎 致死性(lethal)急性感染 狂犬病 病毒性出血热,持续性病毒感染 （persistent viral infection）,概念： 病毒在体内持续存在数月数年、甚至数十年，可持续性或间断性出现临床症状，或长期无症状呈现慢性病毒携带状态，统称为持续性病毒感染。,类型： 慢性感染 潜伏感染 慢发病毒感染 急性病毒感染的迟发并发症,持续性病毒感染 （persistent viral infection）,慢性感染 (chronic infection),病程长 症状可有可无，时轻时重 排毒（传染性）,
15、特点：,急性感染或隐性感染后病毒未完全消除，病毒持续存在于体内，并不断排出体外，临床症状可有可无，可反复发作。包括慢性患者和慢性携带者。,慢性病毒感染,病 毒 所 致 疾 病 HPV 乳头瘤 癌症 HBV 无症状携带 慢性乙肝 肝癌 HCV 无症状携带 慢性丙肝 肝癌 腺病毒 无症状携带 微小病毒B19 溶血性贫血 慢性骨髓功能减退,潜伏感染 (latent infection),某些病毒隐性或显性感染后，病毒基因组潜伏于机体某种组织细胞内，暂不进行复制，无临床症状。但在一定条件下，病毒可被激活，重新复制增殖产生子代病毒体，出现临床症状。,潜伏感染 (latent infection),原发与
16、再发感染间歇期长 可以多次潜伏，多次发作 潜伏时不排毒，发作期排毒,原发,特点：,潜伏,再发,单纯疱疹病毒引发唇疱疹,VZV水痘,VZV带状疱疹,潜 伏 病 毒 感 染,病 毒 潜伏位置 所致疾病 单纯疱疹病毒1型 三叉神经节 唇疱疹 颈上神经节 眼和脑感染 单纯疱疹病毒2型 骶神经节 生殖器疱疹 水痘一带状疱疹病毒 脊髓后根神经节 水痘 颅神经的感觉神经节 带状疱疹 EB病毒 B淋巴细胞 传染性单核细胞增多症 Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌 巨细胞病毒 淋巴细胞 先天性感染 巨噬细胞 单核细胞增多症 人疱疹病毒6型 淋巴细胞 幼儿急疹 乙型肝炎病毒 肝细胞 肝炎、肝硬化、肝癌 人乳头瘤病毒 上
17、皮细胞 疣、皮肤癌、子宫颈癌 人免疫缺陷病毒 T淋巴细胞 爱滋病 脑细胞、巨噬细胞,慢发病毒感染(slow virus infection) 迟发感染(delay infection),潜伏期长 潜伏期内病毒缓慢增殖 亚急性、进行性经过 多侵犯中枢神经系统,特点,为一种慢性发展并进行性加重的病毒感染。病毒感染后潜伏期较长，可达数月、数年或数十年。一旦发病，呈进行性加重，最终死亡。,迟发感染的病毒,病 毒 所 致 疾 病 人免疫缺陷病毒（HIV） 获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 狂犬病病毒 狂犬病 朊粒（Prion） 库鲁病（Kuru disease） 克-雅病 疯牛病 羊搔痒病 水貂脑病,
18、急性病毒感染的迟发并发症 (delayed complication after acute viral infection),例： 麻疹病毒 儿童期 麻 疹 青春期 亚急性硬化性全脑炎 (SSPE),急性感染后，病毒潜伏于机体内，待数年后发生致死性中枢神经系统疾病。,机制： 机体免疫功能低下 病毒抗原变异/抗原性弱 病毒基因整合 病毒存在于受保护的部位 病毒侵犯免疫细胞 病毒至中枢耐受 DIP 病毒抑制细胞凋亡,持续性病毒感染 （persistent viral infection）,暴露后未被感染,隐性感染 （亚临床感染）,典型临床感染,重型临床感染,病毒感染结局的 iceberg con
19、cept,艾滋病的“冰山”现象,第一节 病毒的致病作用 (viral pathogenesis) 第二节 抗病毒免疫 (anti-virus immunity),内 容,抗病毒免疫,非特异性免疫,特异性免疫,巨噬细胞的作用,NK细胞的作用,干扰素的作用,体液免疫,细胞免疫,干扰素（Interferon，IFN）,1. 定义：,机体细胞受到病毒或其他IFN诱生剂刺激所产生的具有多种生物学活性的糖蛋白。,2. IFN的种类及特性,IFN-,IFN-,IFN-,产生细胞,人白细胞,人成纤维细胞,T 细胞,诱生剂,各种病毒,各种病毒,抗原 丝裂原,pH2稳定性,稳定,稳定,不稳定,型别,I,I,II,
20、3. IFN的生物学活性,抗病毒作用：IFN-, IFN-为主 抗肿瘤作用：IFN-为主 免疫调节作用：IFN-为主,IFN 抗病毒作用机制,抗病毒蛋白（AVP）,抗病毒作用,dsRNA ATP dsRNA,AVP,蛋白激酶R（PKR）,2-5A合成酶,PKR活化,eIF-2磷酸化,阻止蛋白质合成的起始,活化RNaseL,降解病毒mRNA,蛋白质合成受阻,抑制病毒复制增殖,ATP 2-5A,活化RNaseL,ATP 2-5A,降解病毒mRNA,活化RNaseL,ATP 2-5A,蛋白质合成受阻,降解病毒mRNA,活化RNaseL,ATP 2-5A,抑制病毒复制增殖,蛋白质合成受阻,降解病毒mR
21、NA,活化RNaseL,ATP 2-5A,阻止蛋白质合成的起始,抑制病毒复制增殖,蛋白质合成受阻,降解病毒mRNA,活化RNaseL,ATP 2-5A,eIF-2磷酸化,阻止蛋白质合成的起始,抑制病毒复制增殖,蛋白质合成受阻,降解病毒mRNA,活化RNaseL,ATP 2-5A,PKR活化,eIF-2磷酸化,阻止蛋白质合成的起始,抑制病毒复制增殖,蛋白质合成受阻,降解病毒mRNA,活化RNaseL,ATP 2-5A,蛋白激酶R（PKR）,PKR活化,eIF-2磷酸化,阻止蛋白质合成的起始,抑制病毒复制增殖,蛋白质合成受阻,降解病毒mRNA,活化RNaseL,ATP 2-5A,AVP,蛋白激酶R
22、（PKR）,PKR活化,eIF-2磷酸化,阻止蛋白质合成的起始,抑制病毒复制增殖,蛋白质合成受阻,降解病毒mRNA,活化RNaseL,ATP 2-5A,IFN抗病毒作用特点:,发挥作用迅速（快速性） 是抑制病毒，而非杀死病毒 具有种属特异性 间接作用 非特异性（广谱性） 不同病毒对IFN的敏感性不同 不同细胞对IFN的敏感性不同,差异性,特异性免疫体液免疫,指针对病毒某些表面抗原的抗体，能与细胞外游离的病毒结合从而消除病毒的感染能力。可介导中和作用、调理吞噬作用、活化补体、细胞毒作用等。,1.病毒中和抗体（virus neutralizing antibodies）,（1）中和作用:抗体能改变
23、病毒表面结构或与病毒表面抗原结合，阻止病毒的吸附和穿入；,（2）调理吞噬作用:抗体与病毒形成免疫复合物有利于巨噬细胞对病毒的吞噬和清除；,（3)活化补体：有包膜病毒与抗体结合后,暴露补体结合位点，激活补体而使病毒裂解；,（4)细胞毒作用(ADCC)：IgG与抗原结合，其Fc段与NK、巨噬细胞FcR结合,引发对靶细胞的细胞毒作用。,干扰素与抗病毒抗体的比较,2.血凝抑制抗体（haemagglutination inhibition antibodies, HIAb）：指针对病毒表面血凝素的抗体，可抑制血凝现象。亦可介导中和作用、调理吞噬作用、细胞毒作用等。 3.补体结合抗体（complememt
24、 fixation antibodies): 针对病毒内部抗原或表面非中和抗原的抗体，无中和作用，可介导调理吞噬等作用。,CTL：直接特异性杀伤靶细胞，释放的病毒在抗体配合下彻底清除，是终止病毒感染的主要机制。 Th1：通过分泌IFN-、TNF、IL-2等多种细胞因子,激活巨噬细胞和NK细胞发挥抗病毒作用。,特异性免疫细胞免疫,CD8+T细胞的细胞毒作用机制,细胞裂解分三个时相：接触相、分泌相 、裂解相,CD4+T细胞的效应作用机制,抗病毒免疫持续时间,型别单一、可产生病毒血症的病毒免疫力较为牢固，持续时间较长。如水痘、天花、腮腺炎、麻疹、脊髓灰质炎和乙型脑炎病毒等。 无病毒血症的局部或粘膜感染免疫力短暂，可多次感染。如流感病毒、鼻病毒等。 易发生抗原变异的病毒免疫力短暂。如流感病毒。,1. 病毒感染是怎样传播的？病毒通过哪些途径进入机体？与细菌比较，病毒感染的传播有哪些特点？ 2. 病毒感染对宿主细胞有何直接影响？ 3. 病毒感染的结局呈现哪些类型？各有何特点？ 4. 干扰素有何生物学活性？干扰素抗病毒作用的机制是什么？有何特点？ 5. 名词解释：IFN，slow virus infection (delay infection)，persistent viral infection，latent infection,思考题,