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1、质量风险管理与药品检查 孙京林,质量风险管理 质量风险管理与药品检查,产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期 与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致 药品GMP（2010年修订） 第十四章 附则 三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。,产品（药品）质量,质量风险管理 (QRM),定义： 在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。 与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。,药品GMP（2010年修订） 第四节 质量风险管理 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、
2、控制、沟通、审核的系统过程。 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。,质量风险管理 (QRM),质量风险管理,开发 生产 发运 患者,好的风险管理能确保产（药）品的高质量,识别 并 控制 潜在的质量问题,通过:,危害,定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。,风险,定义： 风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。 可能性：危害的可能性/频率。 严重性：危害的后果的严重程度。,可能性,高,中,低,风险,严重性,阶段 1: 风险要素,可能性、
3、严重性、可测性 (PSD),阶段 2: 风险及可测性的相关性,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可测性 高风险,高可测性 低风险,质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出/结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价 Evaluation,风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,风险评估-定义,进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。,风险评估,风险确认,风险分析,风险评价,预
4、估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,风险评估,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,风险沟通,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。,风险回顾,风险回顾,风险事件,质量风险管理程序,对产品过程控制及变更控制等的审核,对偏差等调查得出的根本原因；召回等,计划内,计划外,风险回顾,基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映射、因果图、 鱼骨图） 故障模式与影响
5、分析 (FMEA) 故障模式、影响及严重性分析(FMECA) 故障树分析 (FTA) 危害分析及关键控制点 (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 风险分级和过滤 其他统计支持工具,风险管理工具,PS-D,基于质量风险管理的检查,检查结果,风险-可测性,系统,关键检查,发现的缺陷,案例: 乙脑灭活疫苗 灭活过程,PSD1,PSD5,PSD3,PSD2,PSD4,检查最终结果,PSD3,QC,生产 1,生产 2,库房,QA,动物设施,案例: 乙脑灭活疫苗 检查结果,确定高风险和会对风险造成影响的系统,运用PSD (可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关
6、注的高风险方面 确定将会对高风险过程产生影响的所有系统 确定需要被检查的关键系统 确定关键系统内的高风险步骤 根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）,主要目标,次要目标,次要目标,以主要目标和次要目标为基础进行检查,主要目标和次要目标,主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域 如：无菌检测及围绕它的相关系统 次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区 如：记录没有同步填写 设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等,高风险 一般缺陷 关键缺陷,中低风险 一般缺陷,主要目标,次要目标,基于质量风险管理的检查,一般缺陷 公司经常出现类似的重写情况，无SOP规范涂修改行为，
7、自检时未指出问题；没有与修改相关培训的记录；检查人员无经验并且最终QA接受了此类不当行为 关键缺陷 伪造批记录（BPR）或A、B级区的趋势分析,一般缺陷 例: 一次，在WFI取样记录中涂改项目,主要目标,次要目标,基于质量风险管理的检查,系统的定义: 一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。,功能,例：无菌分装的一些相关系统和风险分级,无菌分装,洁净室消毒,QC,培训,HVAC,趋势分析,EMP,WFI,验证,H,H,H,H,H,H,H,L,X,确定子系统,系统举例: 洁净室的消毒 消毒剂的验证和挑战试验 消毒剂的相容性 轮换使用消毒剂 消毒剂配制的SOPs 消毒剂
8、高压灭菌 消毒剂使用频率 消毒剂的记录 消毒程序的培训 消毒剂供应商的评估 监测环境监测,例：确定无菌分装的子系统,举例:洁净级别房间的消毒,子系统风险等级评定,例：无菌分装系统,应用质量风险管理的理念进行检查准备,风险 PS-D,Aseptic filling process,HVAC,分装工艺,WFI,QC,QA,系统,子系统,元素,无菌分装系统,对子系统的元素进行分级,例：用天平称量化学试剂 校验及有效期 验证（确认）及有效期 使用前的确认 用标准砝码确认砝码合格 天平使用记录 操作人员怎样使用天平的培训记录 确认天平的称量范围和称重重量 天平使用操作和维护保养的SOP,例：子系统的元素
9、,子系统的元素,例：其他系统/子系统风险等级评定,定性风险优先等级,定量分级RPN风险优先数量等级判定,危害 :无法确保无菌操作 用数值范围表示高，中，低等级的风险,RPN范围,RPN:风险优先数量等级判定,RPN :计算这条分装线的每个操作 危害: 可能无法确保无菌操作,RPN范围,危害性: 最高10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响 发生的可能性: 在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞 频繁 = 每小时大于1次 8 -10 较小的频率= 每小时少于1次 4 -7 不频繁= 每班少于一次 1 -3 可发现性: 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并
10、降低风险 对关键区域进行歇的人工检测 8 -10 对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 -7 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1 -3,RPN:风险优先数量等级判定,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版附件1 2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。,按照工艺步骤进行风险评估,工艺流程图,无菌灌装
11、 & 胶塞压半塞 (A级),西林瓶装载到托盘中 (A级),在轻微的真空进行无菌空吹的无菌的环境下冻干并最终扎盖,胶塞清洗，加铝盖并灭菌,西林瓶清洗并灭菌,现场接受胶塞，西林瓶和铝盖,进入质量单元,铝盖存放和处理 (非- A级),打开冻干机,移走托盘并转运,扎盖,100% 物检,结束,工艺描述(1),冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空气，此时还有轻微的真空，之后进行最终扎盖的阶段 手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的扎盖进瓶区 在进料口没有探测胶塞升起的设备 扎盖机可能存在损坏瓶子的风险，如果胶塞硅胶过大在扎盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况，应在这里
12、建立适当的控制系统从而避免该情况的发生。,工艺描述(2),完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完整性是令人满意的 对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在接收时确认 培养基灌装，包括在胶塞和扎盖步骤之间允许的持续时间 西林瓶加塞和扎盖后要100% 进行物理外观检查,风险评估,确定问题: 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据 风险鉴定: 对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。 风险分析: 严重性, 发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺
13、程序失败的事件进行风险评价 (SEV, OCC, DEV 每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然),西林瓶冻干后扎盖工艺的风险评价实例,三个风险等级用于评价判定总体RPR, 并输入 RPR 一栏中， 并决定是否接受风险 (不包含降低风险) 填写在 risk accepted 一栏中,风险评估模型基于.,危害性 发生的可能性 可发现性 风险优先等级,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而判定危害,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,小结,在这个区域中应当怎样进
14、行检查？ 对于关键的工艺步骤的风险评估。 使用相适应的风险评估模型 审核每一项并要求给出解释 企业和检查员对于严重性的评价经常有出入,检查时应关注质量体系的有效性,趋势分析 变更控制 偏差调查,对所有工艺和分析参数的100%汇编,产品质量方面的总结,药品 活性成分,趋势分析的定义,应运趋势分析的概念,趋势分析,趋势分析图表,不用采取行动,调查并确定出根本原因,带有问题嫌疑的产品,不合格产品,趋势分析中的限度,内控限度,纠偏限,趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度,病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。 反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。 前瞻
15、型公司：我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。 自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。,趋势分析和GMP观念与一致性的成熟度,自觉型公司,前瞻型公司,反应型公司,病态型的公司,例子 1: 对于WFI的总微生物计数的趋势分析,接受标准,纠偏限,警戒限,例子 1: 微生物计数,有两个用水点的结果达到了警戒限其他的用水点结果都在限度以内。 可能造成该情况的原因是: 硅胶软管被污染了 取样出现问题. 残余的微生物生长.,药品生产企业,如何保持?,受控状态 一致性,纠正措施和预防措施 (CAPA)系统,变更管理系统,监控产品质量 (年度产品回顾APR),监控工艺性能 (趋势分析
16、),为什么要注意变更?,变更可能会影响期望的受控状态。 可能影响产品有效性和安全性。 变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。,变更的原因,变更,改进,内部引起的,法律规定,目标,成本,有效性可利用性,陈旧过时,CAPA(纠正与预防措施）,定义,变更控制：一个正式的系统。通过此系统，有适当专业背景的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、系统、设备或工艺验证状态的变更进行审核。目的是确定保证和记录系统维持验证状态所需采取的措施。 (WHO/PICs) 变更控制：是一项书面规程。说明了当药品生产、包装和检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更，或出现其他任何可
17、能对产品质量或支持系统产生影响的变更时所应采取的行动和措施。(加拿大卫生部)(Health Canada) 变更管理：提出、评估、批准、执行及审核回顾变更的系统性方法。 (ICH Q10),变更控制的质量风险管理,质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。 提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。 应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。 在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。,在检查变更处理时应关注的方面,影响评估 (验证、稳定性) 评估变更可能产生的风险 降低风险所采取的措施， 负责审批 (QA
18、) 变更执行日期以及变更批准日期 变更对一直以来的工艺性能造成何影响（年度产品回顾分析、OOS、偏差、调查、CAPA） 向药监部门递交的补充申请,偏差管理,偏差： 未能达到某一关键限度或已批准的程序的要求，认定为计划外变更。 任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。 应有正式的偏差报告、调查和批准程序。 偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险。,怎样调查关键偏差,关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件的形式记录下来 关键偏差应当被调查和解决 关键偏差应当被调查并且结论应被记录; 关键偏差或或非一致性事件和相关的调查; 关键偏差应
19、当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查,应用质量风险管理准备和执行GMP检查,检查计划 清单,GMP 检查清单,生产厂家,执行GMP检查,GMP 检查报告,应用质量风险管理准备和执行GMP检查,应用质量风险管理准备和执行GMP检查(高风险因素),高风险因素,PSD1,PSD5,PSD3,PSD2,PSD4,检查最终结果,PSD3,QC,生产,包装,库房,QA,环境监测,检查结果,质疑 “完美” 结果,取样位置: 尘埃粒子计数，取样管长度 布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理,参考资料,PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理 PDA Techn
20、ical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process PDA技术报告# 28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试 PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals ISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范 ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutica
21、l Industry ICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006,
22、 Volume 10, Number 4,Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2 Risk Management for Pharmaceutical Change Control.
23、William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. FDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997 Heath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NO
24、C) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009 Inspection of Utilities- Aide Memoire- PICS TRS 929, Annex 3 WHO Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use.,参考资料,TRS 937, Annex 4 Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation Appendix 1 Validation o
25、f heating, ventilation and air-conditioning systems Appendix 2 Validation of water systems for pharmaceutical use Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. ICH三方协调指导原则，质量风险管理，Q9 ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE, QUALITY RISK MANAGEMENT, Q9 WHO GMP TRS 908 Annex7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) method to pharmaceuticals. PICs GMP Sep.2009, Annex 20 Quality Risk Management,参考资料,谢谢！,