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1、刘巍 教授,河北医科大学第四医院肿瘤内科主任、二级教授、主任医师、肿瘤学博士、博士研究生导师；2007年底赴美国费城宾夕法尼亚大学做访问学者 享受国务院特殊津贴专家 中国医师学会肿瘤学分会常委 中国抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会常委 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）执行委员 卫生部癌痛规范化治疗专家组成员 河北省抗癌协会常务理事、河北省抗癌协会秘书长 河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员,癌痛治疗药物的合理选择,河北省肿瘤医院 刘 巍,癌痛治疗现状不容乐观,EPIC调查结果： 23%中重度患者未得到治疗(n=2874) 64%患者未能有效控制疼痛(n=441) 爆发痛患者
2、中只有1/3得到治疗(n=279) 中国卫生部调查结果： 我国约占世界人口20%，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6% 我国人均吗啡消耗量为0.41mg，而美国为57.85mg 2007年，我国麻醉药品人均消耗在世界排名第92位,世界仍然在痛,EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究,EPIC Survey,“春天行动”告诉我们，仍有1/3的癌症患者存在疼痛。,2011-3-17 14:00-16:00,疼痛未控原因-医生原因,用药不规范 20.79% 重视不够 20.52% 不良反应处理不当 2.93% 44.24% 药物供应不畅 3.15% 其他 14.90%,世界各国十分重视癌痛治疗 纷
3、纷制定癌痛治疗指南,主要内容,主要内容,药物止痛治疗原则 (WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南),1986世界卫生组织（WHO）推荐的三阶梯止痛法，已将临床疼痛治疗列入世界范围内解决肿瘤问题四个重点之一,二阶梯弱阿片类药物为弱推荐,多项随机对照临床研究认为曲马多等弱阿片类药物并没有明显改善患者的癌痛和生活质量,Old and new drugs for the treatment of cancer pain. Daniele Santini, Gaetano Lanzetta, Expert Opin. Pharmacother. (2013) 14(4),针对不同患者的“三阶梯”止痛治疗新设想,
4、阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型 + NSAIDs + 辅助用药,轻到中度疼痛,中到重度疼痛或疼痛没有得到控制,Fine PG. Anesth Analg 2005;100:183-8.,临床常用的镇痛药物,非甾体抗炎药(NSAID) - COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等 - COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、 尼美舒利、赛洛昔布等 中枢镇痛药：曲马多 阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托啡、 美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药 - 皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松 - 抗惊厥药物：卡马西平、加
5、巴喷丁 - 三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等,第一阶梯(轻度癌痛)用药,规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs 对乙酰氨基酚 阿司匹林 布洛芬 双氯芬酸 舒林酸 非诺洛芬 意施丁,非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应 因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物,NSAIDs镇痛剂量的天花板效应,NSAIDs的胃肠道副作用,英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人,内镜下 消化道溃疡,症状性溃疡,出血性溃疡,美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告,致死性 出血性溃疡,20%,1/70,1/150,1/1200
6、,NSAIDs的心血管副作用,NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性 尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察 美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告,对乙酰氨基酚的肝毒性,警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积 即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略 通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者 建议处方： - 成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日 退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天 - 儿童常用量：口服，按体重
7、10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次， 1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天,第二阶梯用药,适宜人群： - 轻至中度疼痛患者 - 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳 NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果 低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物,强阿片类药物前移,Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.,*最初定义为弱阿片类药物,WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者,目前的欧洲共识,第三阶梯用药,强阿片类药物无
8、“好坏”之分，但有适宜 之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比， 并无特别过人之处 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗 一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善,NCCN指南：合理选择阿片类药物,卫生部办公厅文件： GPM阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片类：吗啡即释片 长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物 维持用阿片类药 首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛
9、给药,卫生部办公厅文件. 卫办医政发2011161号,主要内容,24,1805年，德国药剂师Sertrner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名 距今已有200年,Friedrich Wilhelm Sertrner (1783-1841),吗啡首次从罂粟中提纯,25,吗啡盐的合成,1805年 吗啡单体 1807年 醋酸吗啡 1914年 酒石酸吗啡 1934年 盐酸吗啡 1941年 硫酸吗啡,26,吗啡癌痛的金标准用药,权威推荐,27,全球医用吗啡消耗量及趋势（千克）,摘自INCB（国际麻管局网）,+4700%,全球正式推广 WHO三阶梯原则,吗啡癌痛的金标准用药,28,中国医用吗啡
10、用量趋势（千克）,数据来源：SFDA,吗啡癌痛的金标准用药,+3600%,主要内容,AcroContin缓释技术：药物双相释放,约38%的药物快速释放，快速起效,约62%的药物缓慢释放，持久镇痛,盐酸羟考酮,AcroContin技术,奥施康定片,Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56,奥施康定血药浓度更平稳,Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56,即释型药物,普通控释型药物,奥施康定 (采用AcroContin技术),血药浓度,小时,Mandema JW et al. Br J Ph
11、armacol 1996; 42:747-56. 梁文权生物药剂学与药物动力学,奥施康定血药浓度平稳且无“峰谷”现象,奥施康定起效快、滴定快,Hongming Pan, et al. Clin Drug Invest 2007; 27(4): 259-67.,82.4%患者在2天内完成剂量滴定,奥施康定不良反应可耐受,Martin E. Hale, et al. The Clinical Journal of Pain.1999; 15(3):179-83.,双盲、交叉、对照研究：奥施康定治疗57例慢性中重度腰背痛患者 患者分别给予羟考酮控释和即释剂型，剂量滴定10天，双盲、交叉治疗4-7天
12、除便秘外，其余不良反应发生率均随治疗时间的延长而下降,慢性疼痛长期服用奥施康定安全性良好,随机、双盲、安慰剂对照研究： 奥施康定长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果,Smifotd H, et al. Arch Intern Med. 2000;16(27):853-60.,四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001),0 12 24 36 48 60 72,0 12 24 36 48 60 72 周,内脏痛和神经病理性疼痛是 癌痛的重要特征,2012欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南： 低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯的替代药物,
13、奥施康定适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛 - 强效：作用明显 - 持续：从中度疼痛开始无需中途换药 - 广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用 - 舒适：与阿片类药物复合制剂(如氨酚羟考酮)相比,镇痛治疗同时，改善睡眠，提高生活质量，患者依从性好 单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害， 不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗,羟考酮对受体作用更强，治疗内脏痛效果好,奥施康定有效缓解中重度癌性神经病理痛,Antonio Gatti, et al. Eur Neurol 2009; 61:129-37.,奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著，
14、 平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%,意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理痛癌症患者(6个月) 疗效和安全性研究,联合优势,NCCN：不同癌痛的处理措施,主要内容,慢性疼痛不提倡使用哌替啶,弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10 长：体内代谢半衰期13-18小时 短：作用时间仅2.5-3.5小时 易产生流弊 代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为 - 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身 - 重者：癫痫大发作中枢 - 心脏：致命性 正性频率：心率加快 负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,长期使用 对人体危害严重 不符合 三阶梯止痛原则 不符合 全球
15、麻醉药品消耗潮流 严防流弊,为什么不推荐长期使用即释吗啡？,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显 即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,贴剂(芬太尼)不宜首选,影响因素较多，不易掌控， 如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCCN成人癌痛指南警示 发热、用热灯或电热毯加热， 会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选 只能用于阿片耐受患者(二线) 不能口服者可作为首选(一线) 缓慢起效 不易
16、调整剂量,芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小心 皮肤过敏红、肿、痒 需要标记时间,芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受“的情况，对不能口服者应作为首选 口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间 FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pa
17、in control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl.,1. 芬太尼透皮贴剂英文说明书 2. Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼贴剂的定位,主要内容,癌痛治疗的基本精神：无痛,以人为本，以仁为本 让癌症患者无痛
18、维护人权 让癌症患者疾病的全程充分无痛 循证、循效、个体化,疼,痛,癌症全程充分止痛的经验之谈,一定要在“第一时间”治疗， 一定要给予“全程足量”治疗,不使用药物是万万不行的， 只靠药物是远远不够的,不使用阿片类药物是万万不行的， 只靠阿片类药物是远远不够的,没有两个完全相同的癌痛患者， 没有两种完全相同的癌痛治疗,没有统一的“最佳药物”， 没有统一的“最大剂量”,终末期患者也应充分止痛,持续镇痛：不因血压、呼吸或意识下降减少吗啡用量，维持止痛 治疗剂量滴定，使患者处于舒适状态 逐渐减量：如欲减少吗啡用量，每24小时减少50%，避免戒断 症状或疼痛危象，不使用阿片拮抗剂 尊重患者：尊重其意愿和
19、选择，使止痛治疗和避免意识障碍之间 维持“倾向患者意愿的平衡” 改变途经：p.o、iv、sc、舌下、经皮均可选择 镇静治疗：对难治性疼痛可考虑使用，与“安乐死”无关， 没有证据证明镇静治疗可促进死亡,“人们都需要空间来回归本我”,“你重要，因为你是你；你重要，即使在生命的最后一刻” “我并不想改变这个世界，我只想改变人们忍受的痛苦“ “我意识到对于病人，我们不仅需要帮助他们减轻疼痛，更需要对他们进行全面细致的照顾。人们都需要空间来回归本我“ “我称这是整体疼痛：他们在去世前忍受着肉体痛楚、精神痛楚、心理痛楚还有社交痛楚，这些都是必须面对的痛楚”,西西里-桑德斯女士 (1918-2005),把病
20、人的疼痛当回事？ “关注病人的总疼痛”,Founder of St Christophers Hospice, London, 1967 . Died of cancer at the age of 87 in 07.2005, at the hospice she herself had founded,Total Pain 一生与癌症和疼痛结缘 勤勉工作，执着追求，成就卓越,Dr Cicely Saunders,“总疼痛”的概念 包含了更多的人文内涵,躯体来源,非癌症疾病 癌症,衰弱的症状 治疗副作用,压抑,失去社会地位 失去工作(威信、收入) 家庭中的地位 慢性疲劳、失眠 身体变形,愤怒
21、,官僚作风造成失误 朋友不探视 推迟诊断 庸医 治疗失效,忧虑,医院及家庭护理 担心家庭 担心死亡 精神不安、内疚,担心疼痛 家庭经济 身体失控 不确定的未来,总疼痛,总疼痛包括躯体来源与心理来源,肿瘤科临床医师更应当关注处理心理上的疼痛,躯体化不适症状是情感障碍表现,情绪困扰 忧郁 不快乐 无望感 自尊缺乏 记忆障碍 注意力不集中 焦虑 愤怒烦躁,躯体不适 头痛 疲乏 睡眠障碍 头晕 疼痛 胃肠不适 性功能障碍 月经问题,DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. Kroenke K, et al. A
22、rch Fam Med. 1994;3:774-779.,情绪疾患是一种全身性的疾患，患者常常表现为情绪困扰和许多身体的不适。,如今我们需要考虑的 影响肿瘤治疗决策的因素,疾病分期,危险/效益比,患者状况,年龄,生物标记,合并症： 例如：糖尿病，衰弱，心脏功能不全,治疗结果,有效性,毒性反应,生活方式的影响,患者偏好,便利性,患者心理,医疗资源的使用,环境的关爱支持,治疗经费,恶性肿瘤患者的治疗策略,延长生存 获得更好的生活质量 多学科协作综合分析患者病情 完善的评估：患者的一般状况，PS评分，器官状况 其他：患者的意愿，费用等等 基于循证医学的规范化、个体化治疗 手术、化疗、放疗、分子靶向治
23、疗、微创治疗等 姑息治疗,战略 分析 战术,恰如一场战役的实施，我们的战略,医学不仅仅是装在瓶子里的药 癌症人性的一面 心理社会肿瘤学家 吉米.霍兰，2000 唐丽丽译，2007,WHO家庭医师会议倡导做 “五星级医生”,做有效的治疗者,做有效的沟通者,做有效的理财人,做有效的身心与社会的协调人,做有效的健康管理者,five star doctor,肿瘤治疗需要抗肿瘤治疗与姑息治疗相结合 要求躯体治疗与心理治疗并重,总 结,癌痛治疗药物的选择仍是治疗难点 强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位 奥施康定起效快、作用时间长、安全有效，是癌痛治疗的更好选择 以人为本，确保癌痛患者的全程无痛,从愿望到行动,重视姑息治疗，改善生活质量！从愿望到行动，探索中国癌症姑息治疗之路！,癌症姑息治疗： 跨越理想与现实的鸿沟 (医师报 2010年4月22日),Thanks for Listening,Email:,问题,氨酚羟考酮中含有的乙酰氨基酚，最大的安全问题是： 1.肾损害 2.肝损害 3.中枢毒性 4.心脏毒性,