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1、2013年06月29日 上海,设备设施GMP化管理与 维护、校准、确认 焦红江,2013年06月29日 上海,目录： 1、GMP在制药企业管理中的地位 2、设备的生命周期管理模式概述 3、工程部主要管理SOP文件构架与实施要点 4、设备的用户需求分析（URS）与DQ要点 5、FAT验收要点与设备说明书编制要点 6、设备的COM试车与确认的关系 7、设备的使用、维修、预维护体系的建立与文件要点 8、计量校准体系的建立与管理流程要点,2013年06月29日 上海,目录 9、 设备GMP状态标识管理要点 10、设备技术档案与符合GMP要求的文件记录管理 11、设备的清洁、消毒、灭菌管理要点 12、设
2、备的验证与确认要点 13、无菌生产中HVAC验证及日常监测、在线监控要点 14、欧美及CFDA对设备的GMP检查要点与迎检准备,2013年06月29日 上海,GMP是药品生产质量管理规范。 比较先进的生产管理模式是： 1、精益化生产Lean Manufacturing 2、PMC管理Production Material Control 比较先进的质量管理模式是： 1、ISO9000 2、TQM管理Total Quality Management 比较先进的设备管理模式： 1、设备的生命周期管理 2、TPM管理Total Productive Maintenance,2013年06月29日 上
3、海,1、企业组织管理 2、企业计划与决策管理 3、企业战略管理 4、企业市场营销管理 5、人力资源管理 6、企业文化管理,企业管理：计划、组织、指挥、协调、控制。,7、生产与运行管理 8、质量管理 9、设备管理 10、物流管理 11、财务管理 12、现代企业创新管理,第一部分 GMP在制药企业管理中的地位,2013年06月29日 上海,美国cGMP六大体系 1.质量管理体系（Quality ） 2.设施和设备体系 (Facilities and Equipment) 3.物料管理(Materials) 4.生产管理（Production ） 5.包装和标签系统 （Packaging and L
4、abeling ） 6.实验室管理 (Laboratory Controls),中国GMP六大体系 1.机构与人员体系 2.厂房设施设备体系 3.物料体系 4.生产体系 5.质量保证体系 6.实验室控制体系,2013年06月29日 上海,中国GMP章节 1、总则 2、质量管理 3、机构与人员 4、厂房与设施 5、设备 6、物料与产品 7、确认与验证,8、文件管理 9、生产管理 10、质量控制与质量保证 11、委托生产与委托检验 12、产品发运与召回 13、自 检 14、附则,2013年06月29日 上海,总结： 1、GMP不是企业管理的全部 但却是企业管理的核心 2、GMP不是企业管理的目的
5、但却是企业管理过程的重要组成部分 3、把GMP管理融入企业管理的大背景下 GMP的实施将变得更加简单、实效。,2013年06月29日 上海,第二部分 设备的生命周期管理模式概述,2013年06月29日 上海,设备的GEP与GMP管理模式,2013年06月29日 上海,第三部分 设备主要管理SOP文件构架与实施要点,工程部管理SOP文件构架,2013年06月29日 上海,第四部分 设备的用户需求分析（URS）与DQ要点,1、只有用户才最清楚自己想要什么。 2、有时候用户也不清楚自己到底想要什么。 3、在现有的认知水平下，从现有的条件出发，根据自己现 有的目标，设定用户需求。 4、和供应商或者设计
6、方沟通之后，随着用户认识的提高、自身条件的变化、自己的要求也会发生很大的变化。 5、最适合自己的，才是自己最需要的。 6、前瞻性需求，设计现在，规划未来。,2013年06月29日 上海,URS基本要求： 1、符合生产工艺需求： 研究工艺过程对设备的相关参数要求。 2、符合GMP法规对设备的相关要求。 3、符合E环保、H健康、S安全等法规要求。 4、符合商业要求。,2013年06月29日 上海,一切设备都是为工艺服务的，也许用户不懂设备，但是用户必须懂自己的工艺。 用户只要知道自己想把什么“物料”以“什么方式”通过“什么设备”转化成“什么产品”，把物料、产品的特性及生产工艺过程说清楚就可以了。
7、设备的规格档次、各部分材质要求、生产能力、关键运行参数、机械部分要求、电控部分要求、公用介质条件、安装条件、验证、维护、保养、清洁、消毒、灭菌要求。,2013年06月29日 上海,URS： 提供你所知道的 要求你想得到的 大家一起学写URS,2013年06月29日 上海,设备的DQ确认要点：,1、基本工艺描述 2、容量或产量 3、设计原则 4、各部分结构设计 5、各部分材质选择 6、各部分功能设计 7、对公用介质的要求 8、技术参数,2013年06月29日 上海,9、安全联锁、健康、环保措施 10、各部分自控功能 11、在线检测、自动剔废要求 12、工艺流程PID图、设备平面布局图、机械、电气
8、 气动原理图 13、关键部件清单核查 14、技术标准与方案、报告,2013年06月29日 上海,供应商所提供的硬件设计图纸与相关资料清单,2013年06月29日 上海,DQ确认总结： 1、工艺符合性 2、GMP法规符合性 3、EHS法规及各专业法规符合性 4、关键运行参数确认 5、审核所有关于设计的文件、资料、图纸 6、偏差与变更 7、DQ确认结论 8、由DQ方案形成DQ报告！,2013年06月29日 上海,第五部分：FAT验收要点与设备说明书编制,FAT检查要点 1、设备文件资料的检查 2、设备配置的检查 3、设备外观、结构及材质检查 4、运行检查： a、开关机（权限设置） b、参数设置与修
9、改 c、安全联锁与保护测试 d、程序运行、手动测试 e、空载运行 f、 负载运行 g、更换不同品种规格件的测试。,2013年06月29日 上海,5、不符合项清单，缺陷整改。 6、再检查、测试。 7、现场培训。 8、清洁、涂油、装箱检查。 因为药厂的机械加工条件的限制，所以： 必须把任何微小缺陷消灭在出厂之前。,2013年06月29日 上海,制药设备FAT验收细则,2013年06月29日 上海,设备说明书的组成及其重要性 1、设备说明书是指导用户了解设备 使用设备、维护设备的宝典 2、应包括： 中、英文版的设备使用说明书 机械总装图、结构原理图 安装平面布置图 电气系统原理图、接线图 液压系统原
10、理图、接管图 气动系统原理图、接管图 其它介质原理图、接管图,2013年06月29日 上海,关键元器件（包括电气、气动、液压）清单、材质证明 （请全部选用有CE认证或3C认证标志的产品） 所有PLC、人机界面的程序、编程软件光盘。 所有外购件的资料（说明书、合格证、材质报告）。 润滑系统图。 机械元件清单。 电气元件清单。 易损件清单。 更换规格件清单。,2013年06月29日 上海,一、系统描述 设备原理与特征 技术参数 结构与功能（图文结合） 机械部分 控制部分 安装环境 运输安全说明 噪音信息 、推荐使用的个人防护装置 警告信息（残余风险）,设备说明书内容,2013年06月29日 上海,
11、二、安装与调试 一般要求 操作需要的空间 设备安装 系统调试 三、操作指南 预防与警告 紧急措施 自动操作指南 手动操作指南 一般操作信息,2013年06月29日 上海,四、维护保养 按照维护保养周期详列 五、故障查找 故障现象 故障原因 纠正措施 更换部件清单 六、附件： 机械总装图 电气原理图 润滑系统图 ,2013年06月29日 上海,设备说明书案例： F8安瓿灌封机使用说明书（中文）,2013年06月29日 上海,第六部分 设备的COM试车与确认的关系,6、COM方案 7、单机试车 8、联动生产线试车 空载试车 负载试车 最大生产能力 最小生产能力 极限运行参数,设备安装调试与试车：
12、1、安装方案的制定 2、安装规范的执行 3、安装过程的控制 4、调试程序的规范 5、过程记录的完整,2013年06月29日 上海,确认/Qualification： 用于证明任何厂房设施、设备、系统能够正确运行并实际上可达到预期结果的活动。它强调的是结果的正确性。 验证/Validation： 用于证明任何程序/方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能导致预期结果的一系列活动。它强调的是过程和结果的同时正确性。,2013年06月29日 上海,实际上严格按照GEP体系的实施，从URS、招投标、采购、设计、制造、FAT、安装、调试、COM、试生产 设备、系统应该完全可以达到预期结果。 确认与验
13、证，只是为了从GMP实施的角度进一步证明确实能够达到预期结果。 最终的设计结果，设计院签字盖章后做DQ 最终的安装调试结果，阶段性验收、整改后做IQ 最终的试车结果，阶段性验收、整改后做OQ 试生产或工业批次的生产结束，所有问题都得到解决后，进行PV，同步进行工艺设备的PQ,2013年06月29日 上海,试车与确认可以参阅 ISPE Baseline Guide: Volume 5 - Commissioning and Qualification,2013年06月29日 上海,总结 1、安装/调试/试车/试生产，不能代替IQ/OQ/PQ/PV 但是良好的GEP过程记录，可以为确认与验证提供足
14、 够的证据链，可以简化确认与验证，降低确认与验证 的工作量。 2、IQ/OQ/PQ/PV，不能代替安装/调试/试车/试生产 因为安装/调试/试车/试生产中允许存在问题、发现问 题、解决问题，IQ/OQ/PQ/PV中则应尽可能减少偏差 的发生。,2013年06月29日 上海,第七部分 设备的使用、维修 预维护体系的建立与文件要点,2013年06月29日 上海,设备的操作SOP内容要点,1、每一家的文件格式不一样，但是内容应该符合要求。 2、操作安全注意事项 3、设备原理与系统概述 4、开机前的检查 5、送电、开机操作 6、停机、断电操作 7、自控操作画面解释,2013年06月29日 上海,8、正
15、常运行操作程序 9、异常情况应急操作 10、必要的机械调整与更换规格件 11、常见故障应急处理一览表 12、日常维护与润滑 13、运行记录格式与填写 14、记录归档要求,2013年06月29日 上海,设备操作SOP案例： XXXXXXXXXXX,2013年06月29日 上海,1、维护安全注意事项 2、设备原理与系统概述 3、维护指令 4、日常维护 5、每周维护 6、半月或每月维护,7、 2月或每季度维护 8、半年度维护 9、年度维护 10、常见故障处理一览表 11、维护记录格式与填写 12、维护记录归档要求,设备与系统的维护SOP要点,2013年06月29日 上海,设备维护SOP案例： XXX
16、XXXXXXXXX,2013年06月29日 上海,设备预防性维护计划与维护周期的评估,1、根据供应商的说明书推荐周期制定维护SOP 2、维护项目列表，并进行风险评估：评估部件的关键性、 故障或失效对产品质量的影响、维修活动对生产的影响、 是否需要确认或验证？ 3、各部件使用寿命的预估、使用条件、使用频次。 4、维护活动的相关性：生产、维护、故障处理、计量校准。 5、制定年度预防性维护计划,2013年06月29日 上海,6、制定月度预防性维护计划 7、月度维护报告与年度回顾性报告。 8、预防性维护计划的制定、下达、实施流程 9、记录填写与归档。 10、故障报修程序 11、洁净区设备维修注意事项,
17、2013年06月29日 上海,纠正性维修流程图 预防性维修流程图,2013年06月29日 上海,设备系统PM评估与 PM指令PM计划编写规程,2013年06月29日 上海,第八部分 计量校准体系的建立与管理流程操作要点,一、计量：为实现单位统一和量值准确可靠的活动。 二、计量器具：计量器具是指能用以直接或间接测出被测对象量值的装置、仪器仪表、量具和用于统一量值的标准物质。 三、计量标准：为了定义 、实现、保存或复现量的单位或一个或多个量值，用作参考的实物量具、测量仪器、参考物质或测量系统。如：1kg质量标准，100标准电阻。,2013年06月29日 上海,四、检定：查明和确认计量器具是否符合法
18、定要求的程序。包括检查、测试、加标记和(或)出具检定证书。 五、强制检定 公司使用的最高计量标准器具，以及用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测四个方面的列入强制检定目录的工作计量器具，由法定的计量检测机构实行定点、定期的检定。 六、非强制检定 法制检定中相对于强制检定的另一种形式，是由使用单位自己对除了强制检定计量器具以外的其他计量标准和工作计量器具依法进行的定期校准或检定。,2013年06月29日 上海,六、校准：在规定条件下，为确定测量仪器仪表或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。其目的是通过与标准比较，确定测量装置的
19、示值。 校准结果既可给出被测量示值，也可确定示值的修正值。 校准也可以确定其它计量特性，如影响量的作用。 校准结果可以记录在校准证书或校准报告中。 检定只要结果不符合法定标准要求，就判定为不合格。 校准没有合格与否，只要校准结果符合用户预期的使用要求，就可以继续使用，或者虽然校准的结果误差很大，但是加上误差修正值，还是可以使用的。 GMP法规要求的是校准，而不是检定。,2013年06月29日 上海,计量确认：是为确保测量设备符合预期使用要求的一组操作，通常有校准、验证、必要的调整与维修、再校准、与预期使用的计量要求相比较、确认其是否符合使用要求的操作。 GMP关于计量校准管理,2013年06月
20、29日 上海,计量器具的管理，参考设备的生命周期管理。 与相关设备配套设计、选型、验收、安装、调试、确认、使用、维护、定期校准 作为设备不可分割的一部分来进行管理。 单独购买的计量器具，按照设备管理流程，采购、入库、保管、发放、周期性校准、降级使用、转移、更换、封存、启封、报废 计量器具台账格式,2013年06月29日 上海,计量器具分级原则 级别的划分应考虑计量检测设备的以下因素： 1、所测量参数的准确度 2、所测量参数的可靠性 3、使用频繁程度 4、对生产工艺参数控制的重要性 5、对产品质量属性的影响程度,2013年06月29日 上海,A级（强制检定，按照国家规定周期） 公司内部用于量值传
21、递的最高计量标准。 直接用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测等方面属国家强制检定目录范围内的计量设备。 用于成品检验、成品包装计量的计量器具。 B级 （一般每年校准或根据计量器具特点评估制定） 用于关键工艺参数控制的计量器具。 用于关键质量属性检测的计量器具。 使用频率较高且在生产工艺、质量检测中的较关键参数用的计量器具。 用于计量数据准确度要求高且使用频繁的计量器具。 用于企业内部经济核算、重要物料管理的计量器具。,2013年06月29日 上海,C级（至少2年校准或随设备大修周期拆校） 生产过程的非关键工艺参数用计量器具。 准确度要求不高，使用频次低，性能稳定的计量器具。 作为工具使用
22、的计量器具。 成套设备上不能拆卸的指示仪表、盘装仪表。 D级（首次校准终生使用，用坏即更换） 在设备上仅起指示作用，没有准确度要求的计量器具。 使用环境恶劣、寿命短、低值易耗的无严格准确度要求的计量器具。 性能稳定且不易改变的低值易耗计量器具。 其它与质量、EHS等无直接关系的较低准确度的仪表，只作入账管理，失准或损坏更换。,2013年06月29日 上海,计量器具分级管理,注意： 周期性校准，不能代替日常检查与维护,2013年06月29日 上海,计量器具校验周期确定应考虑的因素： 对生产中与质量、安全、环保的影响程度 产生故障修复的难易程度 稳定性与失控失准的质量影响情况 准确度与测量范围之比
23、 使用频繁程度 维护保养情况 环境对计量器具的影响（温度、湿度、震动、清洁）部件松动或磨损的程度 测量设备的耐用性 核查、校准的频次和方法,2013年06月29日 上海,国家规定强检的计量器具，按照国家规定的周期强检。 对于使用频率高且在生产工艺、质量检测中属于关键参数用的计量器具，可适当缩短校验周期。 对于使用频繁，稳定性差的计量器具，可适当缩短校验周期。 对于使用环境舒适、性能稳定、且只作指示作用的计量器具，可以适当延长校验周期。 对一些准确度无严格要求、性能不易改变的低值易耗计量器具，检查制造计量器具许可证标志和出厂合格证明后，使用前安排一次性校准。,2013年06月29日 上海,计量器
24、具校准周期评估,2013年06月29日 上海,公司内部校准资质 1、配置一定素质的计量人员。 2、配置高出一个等级的标准计量器具（标准、标准物质、标准器）。 3、配备必要的校准环境（校准如在现场进行，则环境条件以能满足仪表现场使用的条件为准）。 4、编制相应计量器具的校准规程，规定校准周期。 （公司的校准操作规程SOP主要依据国家校准规范及检定规程等编写。 5、无法定依据或其它计量机构均无能力检定/校准的计量器具，使用部门可以根据该仪器的出厂说明及国内外相关的权威资料等，建立合理的校准方法进行内校。,2013年06月29日 上海,计量器具与检测设备台账。 计量器具与检测设备年度校准计划。 计量
25、器具与检测设备月度校准计划。 强检、非强检分开。 内校、外校分开。 分批次发放检定/校准通知到使用部门。 使用部门配合工作，并监督执行。 送校清单、校准确认清单。 外校单位资质确认。 内、外校流程。 计量校准结果的检查与确认。 推迟校准、停用通知、校准偏差。,2013年06月29日 上海,计量器具校准管理流程,计量器具校准结果确认,2013年06月29日 上海,第九部分 设备GMP状态标识管理要点,一、厂区道路与厂房建筑物命名 1、走向命名：经X路、纬X路 2、创意命名：向阳路、柳荫路 3、排序命名：1号路、2号楼、一车间、二车间 4、功能命名：原料车间、制剂车间、配电室、锅炉房 5、代码编号
26、：TQ、API、WJ、GT 二、房间编号 1、建筑物（车间）代码+楼层+工序（岗位）或洁净级别+流水号。 2、别的房间编号方式：数字+英文字母+数字等。,2013年06月29日 上海,三、厂房设施编号与标识 1、人净物净设施： 更衣柜、更鞋柜、衣服挂钩、洗手池、手消毒器、烘手器、吸尘器、洁具、灭蝇灯、挡鼠板、毒鼠屋、 2、电气开关、插座、配电箱、控制柜、 3、厂房设施上的仪器仪表：压差计、温湿度计 4、编号规则：建筑物（车间）代码+分类+流水号。 5、物品定置暂存标识：可移动物品、设备、工具、容器、物料，除了编号外，要有定置区域标识。,2013年06月29日 上海,四、设备编号与设备状态标识
27、1、设备编号：设备名称标识或标签，便于操作。 2、管理状态：操作人、维护人、管理人、完好标志。 3、运行状态与性能标识：正常运行、正常待运行、 禁止启动、故障/待维修、维修中、封存状态。 4、验证状态标识：标明验证有效期。 5、标识标牌要有编号标识 如部门代号+分类号+流水号。,2013年06月29日 上海,五、工艺管道编号与工艺管道标识 1、标识管道内容物的名称及流向，或者标识管道内容物的来源及去向。 参考工业管路的基础识别色和识别符号。 2、工艺用水使用点、取样点标识 3、公用介质使用点、取样点标识 4、阀门标识、操作部件标识。,2013年06月29日 上海,六、器具编号与状态标识 1、容
28、器、生产工具、清洁工具 2、编号规则：车间（工序）代码+分类+流水号。 3、内容物、批号、数量、合格标识。 4、清洁状态标志： 已清洁（标明有效期、签名）、待清洁。,2013年06月29日 上海,七、物料签与货位卡 1、物料签：是用于标志每一件物料或中间产品的产品名称、批号和数量的卡片，用于识别单独一件物料或中间产品的依据和标识。 2、货位卡：是用于标志一个货位一单批物料的产品名称、规格、批号、数量和来源、去向的卡片，识别货垛的依据，记载和追溯货位的来源、去向。 3、待验、合格、不合格，并采用黄、红、绿标签。,2013年06月29日 上海,八、计量校准状态标识 1、合格：计量器具名称、编号、校
29、准日期、校准单位、下次校准日期、签名。 2、限制使用：同上，标明限制事项。 3、禁止使用：标明禁止使用原因。,2013年06月29日 上海,九、生产状态、清洁状态 1、工序/岗位/操作间编号或代码。 2、生产状态卡：工序/岗位/操作间正在生产的产品 名称、批号、数量信息、生产阶段，标明生产状态。 3、清场/清洁状态：工序/岗位/操作间的清场/清洁状态，标识岗位或操作间的名称、上批所生产的产品/物料/批号、拟下批生产的产品/物料/批号、清场/清洁日期、有效期、签名等信息。,2013年06月29日 上海,十、EHS等标识（危险源、防爆、消防、安全）,2013年06月29日 上海,第十部分 设备技术
30、档案与符合GMP要求的文件记录管理,1、工程档案：厂房/设施的建筑、装修、改造等工程活动中所产生的文件资料，如工程设计、施工、报建、报批、工程验收记录等。 2、设备档案：设备从URS（请购）或制作开始，到使用、维护、闲置、报废等整个生命周期产生的所有资料，如URS、FDS、DDS、申购单、采购合同、设备说明书、装箱单、开箱验收记录、运行维护记录等。 3、计量档案：计量器具从选型、请购，到报废处理的生命周期产生的所有资料，主要有申购单、选型表、验收记录、巡检记录、校准记录、校准报告等。 4、综合档案：日常管理体系产生的非技术类资料。,2013年06月29日 上海,设备管理的基本内容： 一、凭证管
31、理 1设备前期管理凭证 2设备使用期管理凭证 二、数据管理 1、设备台账和设备卡片 2、设备运行管理数据汇总 3设备备件台帐 4设备资产变动数据汇总 5、数据统计：资产状况、技术状况、运营状况 维修状况,2013年06月29日 上海,三、定额管理、 1、设备日常维护时间定额 2、设备故障维修时间定额 3、设备修理停歇时间定额 4、设备维修材料消耗定额 5、设备维修费用定额 6、设备配件储备定额,2013年06月29日 上海,四、档案资料管理 1、设备技术档案： 在设备管理的全过程中形成，并经整理应归档保存的图纸、图表、文字说明、计算资料、照片、录像、录音等技术文件与资料，通过不断收集、整理、鉴
32、定等工作归档建立的设备档案 2、设备资料： 是指设备选型安装、调试、使用、维护、修理和改造所需的产品样本、图纸、规程、技术标准、技术手册，以及设备管理的法规、SOP和工作制度等。,2013年06月29日 上海,设备档案与资料的区别： 1、档案具有专有的特征，资料具有通用的特征。 2、档案是从实际工作中积累汇集形成的原始材 料，具有丢失不可复得的特征。 3、资料是经过加工、提炼形成的，往往是经正式 颁布和出版发行的。 4、设备档案也是一种资料，是特殊的资料。,2013年06月29日 上海,五、规章制度管理 1、管理类：包括管理制度和办法。 2、技术类： 包括技术标准、工作规程和工作定额。 3、起
33、草、审核、批准、发布、执行、修订 废 止,2013年06月29日 上海,设备管理基础工作概要,2013年06月29日 上海,第十一部分 设备的清洁、消毒、灭菌管理要点,一、设备的外表面： 程度等同于洁净环境的清洁、消毒、灭菌 清洁剂： 1、D、C级：纯化水。 2、B、A级：无菌过滤注射用水。 消毒剂： 1、75%乙醇或70%异丙醇 2、1%季铵盐溶液 3、0.1%度米芬溶液 灭菌：与环境空间灭菌同时进行，VHP灭菌。,2013年06月29日 上海,清洁消毒程序： 清洁消毒清洁 75%乙醇或70%异丙醇消毒后可不进行清洁。 先内后外、先上后下，从最干净的区域向最脏的区域进行清洁消毒。 生产结束至
34、清洁，不超过8小时。 清洁至消毒，消毒至清洁，均不超过4小时。 ABC消毒有效期，48小时。 D级消毒有效期，7天。,2013年06月29日 上海,清洁消毒频次 日常清洁消毒： 1、批生产、人员和物料活动后，对相关设备、设施外表面进行消毒。 2、C、D级生产时每批，A、B生产时每批、每班或每天、不生产时每周。 全面清洁消毒： 1、空间VHP消毒 2、A、B级每半月，C、D级每月。 可接受标准： 符合响应的环境的清洁、消毒、灭菌的可接受标准。,2013年06月29日 上海,二、设备的内表面： 1、PCC清洁：建造后的清洁，或者说投产前的清洁，不需要清洁验证。 2、培养基模拟灌装后的清洁，不需要清
35、洁验证。 3、批与批之间的清洁，需要清洁验证。 4、最差条件的选择（清洁程序与清洁验证的评估）： 关键部位、最难清洗的部位确定 残留物或污染物（APIs、中间体、制剂）的可溶性 残留物或污染物的剂量/毒性/效价 设备的设计构造与表面特性、清洁难度 专用/非专用的设备 设备的关键部件 无菌/非无菌要求（微生物风险） 工艺时间和清洁周期 产品数量与生产批量,2013年06月29日 上海,1、清洗剂选择与清洗方法选择。 2、手工清洁：操作者使用特定的清洁设备、工具，手动进行清洗。根据设备的特性使用不同的清洁方法。因受人员操作水平的影响较大，可验证性较差。 3、拆卸清洁：对可拆卸的设备、部件进行手工清
36、洗或清洗机清洗。 4、在线清洁：对不可拆卸的设备用清洗剂按照工艺流程路线进行循环清洗或循环冲洗。 手工清洁、粗洗、精洗、最后淋洗（为取样分析）等操作。 当CIP结束后，设备用于另一个产品的生产时，如有必要可进行使用前的淋洗。,制定设备清洁程序SOP,2013年06月29日 上海,5、生产后冲洗：生产结束后，用经确认的清洁剂（水、溶剂或酸碱溶液）进行冲洗。 6、使用前淋洗：在生产前，用清洁剂对设备表面进行最后一次淋洗。 7、粗洗：用经确认的清洁剂（水、溶剂或酸碱溶液）通过批准的清洁程序进行人工清洗，目测达到规定的可接受标准。 8、精洗： 用经确认的清洁剂（水、溶剂或酸碱溶液）通过批准的清洁程序进
37、行CIP清洗，精洗结束，将最后一次淋洗液经取样分析，残留限度应符合可接受标准，也可进行擦拭取样。,2013年06月29日 上海,清洁可接受标准 1、目测清洁，无肉眼可见残留颗粒。 2、化学残留可接受量 高毒性组分（高致敏性/抑制剂/激素等）：前批产品在下批产品中的残留不得超过10ppm。 清洁/消毒剂：一般不得10ppm，若清洁剂/消毒剂安全性经数据研究证明，100ppm以下可接受。 产品化学残留：,2013年06月29日 上海,API纯化前期，目测无残留即可。 API纯化后期： 不能超过正常最高日治疗剂量的1/1000。 前一批产品在下一批产品中的残留不得超过20ppm 无菌制剂产品残留:
38、1. 不能超过正常最高日治疗剂量的1/1000。 2. 前一批产品在下一批产品中的残留不得超过10ppm。,2013年06月29日 上海,清洁设备的微生物限度标准应基于生产环境、微生物在产品中繁殖的潜在性和对产品的危害程度而定。 通常等同于或严于所生产的产品的微生物限度标准。,2013年06月29日 上海,清洁验证前的要求： 1、设备、设施、系统已经过确认。 2、相关的分析方法、取样方法已经建立并符合要求。 3、检验仪器、检验设备已经过确认和校准合格。 4、所有人员经过岗位培训、资质确认且合格。 5、所有与清洁相关的SOP已建立并经过批准。 6、清洁验证方案已建立并经过批准。,2013年06月
39、29日 上海,清洗程序相似的产品，不需要单独进行清洁验证，可根据风险评估选择不同的产品制定矩阵图，确认最差条件的产品。 专用设备，通过评估，在工艺本身可以接受的条件下，清洁验证可以仅验证去除清洁剂/消毒剂、微生物的污染情况，不需要对物料残留的清洁程度进行验证。但是应根据风险评估的结果，确立清洁间隔期限，防止产生残留或分解物。 淋洗液取样适用于密封设备或难擦拭的设备。 淋洗液无法直接接触到设备表面时，应对表面进行擦拭取样，取样点应经过风险评估予以确定。 如果不同设备经过擦拭取样，则其最高残留被用来进行污染物的计算，结合各个点的检测结果及淋洗样分析结果，计算整个设备的残留污染。,2013年06月2
40、9日 上海,验证中的任何分析方法都应经验证，结合取样方法对分析方法进行挑战性试验，确保其取样检测方法可以再现设备表面污染的真实情况，且回收率具有重现性。 直接接触样品的材质（如不锈钢）上的取样回收率。回收率试验不必在设备本身进行，可在相同材质的物料上进行试验。试验时，可以基于风险分析对类似材质进行分组归类，确定最差条件 各种材质表面样品回收率应大于70%，否则，应对取样方法、擦拭/淋洗液进行优化分析，若还是不能达到70%以上的回收率，则其取样方法应在验证方案或报告中予以解释，并选择别的取样方法。,2013年06月29日 上海,在验证研究中，应考虑生产与清洁之间的间隔、清洁和使用之间的时间间隔，
41、以确保相关设备的清洁验证研究涵盖了其最差条件下的状况。 必须执行连续三次的清洁程序并达到成功的效果 取样应遵循合理的取样计划，取样原则应能够真实反映整个清洁程序。取样方法（淋洗液、表面直接擦拭取样）,2013年06月29日 上海,设备的SIP灭菌 1、SIP路线的选择，考虑纯蒸汽的流向、距离、压 力衰减、灭菌能力 2、SIP操作程序SOP的制定。 3、SIP过程包括SIP前保压、升温、灭菌、降温、干燥、SIP后保压等阶段。 4、温度数据的采集需包括整个SIP流程，灭菌阶段的温度数据重点关注。 5、测试过程中各点的即时温度、最高温度、最低温度、平均温度、最高最低温度差、最高平均温度差、平均最低温
42、度差，累积F0值、最小F0值及位置、最大F0值及位置等信息。,2013年06月29日 上海,温度探头布点 生物指示剂布点 生物指示剂挑战性测试：嗜热脂肪芽孢杆菌 （Geobacillus stearothermophilus ATCC 7953） D1.0，孢子数/条1.010-6。 系统SIP前、后的保压测试。 干燥测试。 SIP后过滤器的完整性测试。,2013年06月29日 上海,纯蒸汽质量 1、不凝性气体 3.5% 2、过热度 25 3、干燥度 0.95 空气泄漏测试 SIP前后测试：5min压力降不超过0.005MPa 温度分布 1、暴露阶段的最小温度 121.1 2、累积的F0值 2
43、3.4min,2013年06月29日 上海,无菌保证水平 1.0 x 10-6 生物指示剂 生物指示剂的最小数目要达到1.0 x 10-6， D121值至少要达到1分钟。 暴露后的生物指示剂培养没有微生物生长 干燥程度 目测无积水。 过滤器完整性测试 在SIP前、后过滤器必须完整性测试合格。,2013年06月29日 上海,第十二部分 设备的验证与确认要点,1、药品的质量属性：可以分为关键质量属性和非关键质量属性。 2、生产工艺参数：关键工艺参数和非关键工艺参数。 3、验证和确认应根据设备、系统在生产过程中发生故障、错误、失败后，对工艺参数的影响、对产品质量属性的影响的风险等级来确定。（SIA）
44、 4、按照设备或系统在使用或运行过程中对产品质量的潜在影响程度划分为：直接影响、间接影响、无影响。 5、按照直接影响设备或系统各部件对产品质量的影响程度划分为关键部件和非关键部件。（CCA）,2013年06月29日 上海,直接影响： 对生产工艺过程或产品质量属性有直接影响。 间接影响： 对生产工艺过程或产品质量属性无直接影响，但支持直接影响系统的运行。 无影响： 设备、系统与cGMP 活动没有直接或间接的关系。 关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP）： 控制在预定的范围内，以确保产品符合其关键质量属性。 关键质量属性（Critical Quality At
45、tribute，CQA）： 影响产品质量的关键特征,指一系列测量产品固有的性状，其描述了产品使用的可接受性。,2013年06月29日 上海,SIA系统影响评估方法,CCA部件关键性评估方法,2013年06月29日 上海,验证与确认的风险评估： 1、风险识别：哪些设备、设施、系统可能发生故障、错误、或失败？（风险源） 2、严重性S：风险事件对生产工艺、产品质量的危害程度，也就是风险后果的大小。 3、可能性P：风险事件发生的可能性或者概率有多大？ 4、可检测性D（可预见性）：风险后果能够被发现或者能够根据征兆被预测的准确性？ 5、风险系数PRN（风险优先性）PRN=SXPXD 6、根据PRN数值大
46、小决定做哪些确认与验证。,2013年06月29日 上海,对于标准设备不需要进行DQ 确认。 对于非标设备，直接影响产品质量的需要执行DQ 确认，间接影响产品质量的可不进行DQ 确认，不影响产品质量的不需进行DQ 确认。 根据风险系数PRN综合分值： 对于得分很低的、结构简单的、直接影响设备或系统，可以是只做IQ/OQ ，或IQ/OQ/PQ一起做。 对于得分高的直接影响设备、设施、系统，要做单独的IQ/OQ/PQ。 对于直接接触物料的生产工艺设备，PQ可以跟着PV一起做，一起评价。,2013年06月29日 上海,对于得分不太高的间接影响的设备、设施、系统，可以分别单独作IQ/OQ，不做PQ，以工
47、艺验证代替PQ确认。 对于不影响产品质量的设备设施、系统不需要进行IQ/OQ/PQ 确认。 对于关键设备的关键部件、关键工艺参数、影响产品质量的关键功能、涉及安全联锁、在线检测、自动剔废功能的项目，应该重点进行确认。 IQ、OQ可以单台设备独立做，也可以单元设备组合做，比如配液系统（含浓稀配过滤单元），无菌API（含粉碎、转移、混粉、分装，一个RABS内部所有设备作为一个单元）。,2013年06月29日 上海,生产工艺设备的IQOQ,2013年06月29日 上海,1、执行IQ前的要求： 审批DQ报告 审批IQ方案 安装完成 系统的技术标准已到位 系统部件的标识完整、齐全 P&ID、电路、气动系
48、统图和液压系统图 连接公用介质 使用手册,2013年06月29日 上海,2、IQ检查项目 文件资料的检查 主要部件的安装检查 附属部件与管道阀门 控制装置和仪器仪表 公用介质的连接 安装过程记录 试运行前的调试记录 检查所使用的工具、备件、物料、标识 对照PID图纸检查各部位情况 检查现场安装与技术标准、URS要求、DQ结果是否一致 检查供应商资质和制造员工的资质，比如焊工证等 物料清单包括润滑剂冷却剂,2013年06月29日 上海,3、OQ执行前要求 审批IQ报告 审批OQ方案 系统全面运行检查 操作类SOP确认 清洁/消毒SOP确认 维护SOP确认 取样SOP 技术标准 测试方案SOP,2013年06月29日 上海,4、OQ测试项目 测试编号 测试名称 测试目的 仪表和材料 测试方法 数据采集表 附件清单 合格标准或可接受标准,2013年06月29日 上海,5、操作SOP的确认 6、系统校准的确认 7、人员培训的确认 8、报警、联锁确认 9、取样的确认 10、模拟运行的确认 生产工艺设备的PQ一般随着工艺验证来做。,2013年06月29日 上海,第十三部分 无菌生产HVAC系统PQ验证 日常监测与