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1、沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 1 1 页页 1. 新型抗新型抗肿肿瘤瘤药药物半胱天冬物半胱天冬酶酶-3 酶酶原激原激动剂动剂的研究的研究 适适应应症症 高表达 Procaspase-3 蛋白的恶性肿瘤患者 项项目目简简介介 恶性肿瘤是导致死亡的主要疾病，它不仅给病人本身造成危害同时也 给社会及其家人带来了巨大的经济负担与精神负担。研究表明，恶性肿瘤 的一个最重要特征是由于细胞凋亡通路受阻而导致的肿瘤细胞无限增殖， 所以着眼于设计和寻找作用于细胞凋亡通路并能诱导肿瘤细胞凋亡的药物 已成为抗肿瘤药物研究的一个热门课题。在众多凋亡相关蛋白

2、中，处于凋 亡途径下游的 Caspase-3 是凋亡途径中最重要的最终执行者，因此，寻找 小分子 Procaspase-3 激活剂是抗癌药物研发的一个重要方向。近年来，本 课题组着眼于 Procaspase-3 这个重要的抗肿瘤药物靶点，建立了 Procaspase-3 激活剂的筛选平台并发现先导化合物噁二唑基哌嗪乙酰肼衍 生物 WF-208 能激活 Procaspase-3，对其体外抗肿瘤活性研究发现此化合物 在纳摩尔级就可以明显抑制某些肿瘤细胞的生长，且对正常细胞作用不明 显，选择指数达到 742。此外，荷瘤裸鼠的实验也证明了此化合物的抗肿瘤 活性。这些结果显示了 WF-208 继续作为抗

3、肿瘤药物研发的潜力。本项目 将按照 FDA 新药评审的要求完成以下工作：1）确立 WF-208 原料及制剂的 制备工艺，完成中试工艺研究，并提供条件考察参数；2）研究建立该类药物 原料及制剂的质量标准草案；3）阐明药代动力学特点；4）阐明其抗肿瘤作用 机制和特点；5）提供毒理学研究结果（包括动物急性毒性、动物长期毒性、 特殊毒性和一般药理学试验）；6）提供原料及制剂的稳定性试验结果。 项项目知目知识产权识产权状况状况 目前抗肿瘤药物半胱天冬酶-3 酶原激动剂噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生 物 WF-208 等已经申请国内发明专利一项，正在准备申请 PCT 专利。 共共 151151 页页 第第 2 2

4、 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 生生产产使用条件使用条件 项目组已经研究了一套噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物 WF-208 大规模制 备条件，可以保证大规模生产。 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，目前对危害人 类生命健康最严重的、占恶性肿瘤 90%以上的实体瘤的治疗仍未能达到满 意的效果。随各种致癌因素不断增多，肿瘤患者人数不断升高，我国每年因 恶性肿瘤死亡的人数达到 130 万。众多的肿瘤患者提供了一个庞大的抗肿 瘤药物需求市场，上升平均幅度在 20%以上。 临床上应用的大多数抗癌药物为细胞毒制剂，具有低选择

5、性、毒副作 用强和易产生抗药性等缺点，市场竞争力较差。一些国外近年来开发上市 的新品种，如长春瑞滨、雌莫司汀等因涉及到专利保护问题，只能依赖进口 以满足临床急需，费用极高。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号 转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，从而发现选择性作用于特定靶点的 高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的 重要方向。 我国“十五”期间的抗肿瘤药物市场将具有惊人的发展潜力，研制和生 产新型抗肿瘤药物特别是作用于新作用靶点的抗肿瘤药物具有广阔的市场 前景。本项目综合多项技术研究新型抗肿瘤药物 Procaspase-3 激活剂 WF- 208，其抗肿瘤作用机理恰为

6、促进凋亡关键分子 Procaspase-3 激活，所以此 药物可能具有特异性强、效果佳、毒副作用小等特点，有望开发为一类抗肿 瘤新药。 据决策资源公司估计，到 2010 年整个抗癌药物市场将超过 120 亿美 元。若 WF-208 能成功开发上市，作为具有自主知识产权的一类专利新药， 按其占抗肿瘤药物市场份额 1/20 估计，其年销售额可达 6 亿美元，将成为 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 3 3 页页 肿瘤治疗领域中不可忽视的一股力量，不仅能够为目前国内、外临床上靶 向抗肿瘤药物增添一个新的品种，取得巨大的经济效益，还可为我国提供

7、 一个完全自行研制开发的具有自主知识产权的一类专利新药，为肿瘤患者 带来新的希望，兼具显著的社会效益。 目前目前进进度度 已完成原料药的制备工艺、结构确证、制剂研究、药效学、作用机制及 药代动力学研究。下一步拟完成制剂稳定性及毒理学研究。 转让转让方式方式 合作开发 2. 左旋左旋盐盐酸川丁特酸川丁特罗罗 适适应应症症 治疗支气管哮喘。 项项目目简简介介 左旋盐酸川丁特罗化学名：l-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基)苯基-2-叔丁 胺基乙醇盐酸盐是沈阳药科大学研制的一种高选择性2肾上腺素受体激 动剂，它属于结构新颖的 2-苯基-2-胺基乙醇类化合物。前期工作已经完成 了合成实验室小试工艺、

8、中试放大、主要药效学、一般药理、急性毒性和致 突变试验等方面的研究内容。合成工艺使用的手性试剂价格便宜且可回收 再利用，收率高，光学纯度达 99，适合工业化生产。已经确证左旋盐酸川 丁特罗的药效及作用机理，即为选择性 2受体兴奋剂。 急性毒性试验表明：左旋盐酸川丁特罗急性毒性(ig 468.3mg/kg，iv 55.7mg/kg)较盐酸川丁特罗急性毒性(ig 378.5mg/kg，iv 38.7mg/kg)低，因此， 左旋盐酸川丁特罗安全性更高。 预期在今后 2-3 年内，按照药品注册管理办法中的有关一类新药的 技术要求，进一步完成新药的临床前的所有研究内容，完成长期毒性试验、 共共 1511

9、51 页页 第第 4 4 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 动物药物代谢和药物动力学试验、口服片剂和喷雾剂两种剂型、原料药和 制剂的质量标准、原料药和制剂的稳定性等研究, 并整理有关资料上报申 请临床研究。力争取得临床许可，开发为一类新药。 项项目知目知识产权识产权状况状况 该项目所研究的化合物左旋盐酸川丁特罗是一个结构全新的化合物， 已经申请了它的化学物质、制备方法和医药用途的中国和 PCT 专利，并已 完成在美国、欧洲、日本和俄罗斯专利申请注册。目前已经获得了俄罗斯和 中国(专利号 ZL 200610090242.X) 的专利授权。 生生产产使用条件使用条件

10、 左旋盐酸川丁特罗原料合成工艺的反应条件温和，无高温、高压反应， 使用常规设备，收率稳定，适合工业化生产。 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 根据医药信息报报道，2005 年我国药品销售总额中，呼吸系统药品约 占 4.3的平均份额，销售总额为 50 亿元。其中哮喘药占到 45，约为 22 亿元。按世界哮喘用药平均递增率 8左右计算，2010 年我国哮喘药市场 销售额约为 40 亿元人民币。哮喘病具有难治愈，需长期服药等特点，左旋 盐酸川丁特罗作为一种新型的，具有独特疗效的新药，今后其市场需求将 不断增加。由于其剂量小（以微克计），年产公斤级即可满足全国的需要，并 能产生可观的经济效益。 目

11、前目前进进度度 开展动物药物代谢和药物动力学试验。 转让转让方式方式 国内合作开发，国外可转让专利权。 3. 双芳基双芳基脲类脲类抗抗肿肿瘤瘤药药物物 DAC 适适应应症症 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 5 5 页页 抗肿瘤 项项目目简简介介 课题组以 sorafenib 为先导化合物，在研究其构效关系的基础上，保留 了其结构中的药效团部位-二芳基脲结构，同时对其芳香基团上的取代 基和侧链进行结构改造，得到了一系列未见文献报道的化合物。通过体外 对多种肿瘤株 MDA-MB-231 等的活性筛选，发现了抗肿瘤活性优于索拉 非尼的数个化

12、合物，初步的裸鼠体内肿瘤活性筛选，得到与索拉非尼活性 相当的化合物 DAC。已经申请国际 PCT 专利。在课题期间，拟按照进行 DAC 的临床前研究，将其开发为 1.1 类抗肿瘤药物， 预计 2012 年底完成主要的临床前研究工作。 项项目知目知识产权识产权状况状况 专利：双芳基脲类衍生物，PCT/CN2009/070277，2009.1.22 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 同时对多个 RTKs 具有抑制作用的药物分子可以同时阻断癌细胞生长 中多个信号转导通路，可更为有效地抑制肿瘤的生长，多靶点 RTKs 抑制 剂的研究成为近年来抗肿瘤药物的热点领域。双芳基脲类化合物 DAC 是 课题

13、组自主研发的新型抗肿瘤化合物，具有自主知识产权，结构新颖，可作 用于多种酪氨酸激酶，在体内外药效学研究中显示了良好的抗肿瘤活性。 其合成路线简单可行，合成原料廉价易得，大大降低了生成成本，为其进一 步研究提供了保障，提高了它的市场竞争力。DAC 的开发成功，将为临床 上抗肿瘤药物提供新的选择，并将改善肿瘤患者的生活质量，带来很好的 经济效益和社会效益。 目前目前进进度度 目前处于临床前研究。 转让转让方式方式 共共 151151 页页 第第 6 6 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 待获得临床批件后转让。 4. 醛醛糖糖还还原原酶酶抑制抑制剂剂 WJ-38 的开

14、的开发发研究研究 适适应应症症 用于糖尿病并发症的预防及治疗。 项项目目简简介介 糖尿病并发症的产生与醛糖还原酶（Aldose Reductase, ALR2）参与的 多元醇代谢通路异常密切相关。喹啉酮乙酸类醛糖还原酶抑制剂是本课题 组根据醛糖还原酶的结构设计、合成的一类新的结构类型化合物，体外药 理筛选结果表明该类化合物具有较强的醛糖还原酶抑制活性，IC50值在 0.015mol/L 之间。 WJ-38（IC50=0.0459mol/L）为其中活性较好的化合物。1）采用糖尿病 小鼠对其进行体内药效学实验，结果表明其可以显著降低血液及神经组织 中的山梨醇浓度，并可诱导内源性神经生长因子的产生，

15、实验过程中动物 未表现出任何明显毒性反应。因此，该化合物具有很好的深入研究价值，对 糖尿病并发症，特别是神经和血管系统并发症将有较好的应用前景。2）采 用脂肪细胞葡萄糖摄取模型研究其胰岛素增明活性，研究结果表明该化合 物还具有显著的胰岛素增敏作用，因此该化合物还可能具有较好的降糖活 性。3）采用四氧嘧啶诱发的糖尿病模型的初步研究表明，该化合物可显著 降低糖化血红蛋白和甘油三酯水平。4）采用链脲菌素诱导的大鼠糖尿病模 型研究表明，WJ-38 剂量 150mg/kg 和 50mg/kg 剂量组在改善运动神经传 导速度，降低总胆固醇含量、糖化血红蛋白含量、尿蛋白，肾脏 AR 活性等 指标，活性优于阳

16、性药依帕司他。另外本品具有较好的安全性， LD505g/kg,致突试验为阴性。 本项目已列入辽宁省十一五重大新药创制平台项目，目前正在进行全 面的临床前研究。 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 7 7 页页 项项目知目知识产权识产权状况状况 化合物已申请中国发明专利：王绍杰，晏菊芳，吴静，周伟峰,牛新文. 具有醛糖还原酶抑制活性的 4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其 制备方法.CN200710011464.2，2007-05-28。 生生产产使用条件使用条件 本项目原料药合成原料易得，反应条件温和，无高温高压反应；制剂为

17、 片剂或胶囊，易于产业化。 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 该项目属抗糖尿病药物研究的领域，所研究的化合物即具有很好的醛 糖还原酶抑制活性，也具有显著的胰岛素增敏活性，因此进行深入开发研 究，有望成为一个非常优秀的抗糖尿病药物。所涉及的化合物结构和相应 活性已申请中国发明专利，具有自主知识产权。如果该项目的研究能够成 功实施，并最后获得上市，其国内年销售额将达到亿元以上；国外已有美国 公司有购买意向，其在美国或欧洲上市年销售额将达到 5 亿美金以上。 目前目前进进度度 已完成原料药的中试放大研究、急毒试验、致突试验、部分药效学试验、 部分药学试验研究（原料药的质量研究和制剂研究）、部分药

18、代动力学试验， 其他临床前研究正在进行。 转让转让方式方式 可进行专利权转让或市场开发独占许可，也可共同开发，具体方式可 协商确定。 5.新型抗新型抗肿肿瘤瘤药药物物CPB-93 适适应应症症 抗肿瘤 共共 151151 页页 第第 8 8 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 项项目目简简介介 CPB-93 为天然抗肿瘤萜类化合物的结构简化产物，为全合成的小分 子化合物。已完成实验室小试工艺、中试放大，工艺路线优化及结构确证， 质量标准制定等工作，已完成的研究结果表明，CPB-93 对白血病、淋巴瘤、 胃癌、肝癌和肺癌等十余种人肿瘤细胞的增殖生长有不同程度的抑制作

19、用， IC50 值在 0.8 g/ml-24 g/ml 之间，对白血病有较强的杀伤作用。CPB-93 对 Lewis 肺癌、B16 黑色素瘤、L1210 白血病等小鼠移植性肿瘤模型均表现 出良好的抑制作用。初步作用机理研究结果为 CPB-93 具有独特新颖的抗 肿瘤作用机制，通过下调细胞型 Fas 相关死亡区域蛋白样白介素-1转换酶 抑制蛋白（c-FLIP）水平，去除其对 Caspase-8 的抑制作用，活化 Caspase-8， 诱导细胞凋亡。CPB-93 体外、体内抗肿瘤活性显著，毒性低，无致突变毒 性；结构新颖、简单和易合成；具有独特新颖的抗肿瘤作用机制，为新型肿 瘤细胞凋亡诱导剂。 项

20、项目知目知识产权识产权状况状况 中国专利 申请号 200810010387.3，PCT/CN2009/000145，国际专利申 请进入国家阶段，正在申请美国、欧洲等专利。 生生产产使用条件使用条件 具备抗肿瘤药物生产资质的制药企业 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 CPB-93 作为一种新型抗肿瘤药物上市，具有独特的竞争力，将为我国 数百万肿瘤患者带来福音，在世界范围内产生具大的经济效益。 目前目前进进度度 已完成抗瘤谱、急毒和体内药效学试验，正在开展药代动力学研究。 转让转让方式方式 联合开发，共同申报 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页

21、 第第 9 9 页页 6.新型抗新型抗肿肿瘤活性化合物瘤活性化合物 PTZ-09 的研究与开的研究与开发发 适适应应症症 抗肿瘤 项项目目简简介介 以已经上市和正在进行临床研究的小分子血管内皮生长因子（VEGF） 受体酪氨酸激酶抑制剂为先导化合物，在计算机辅助药物设计结果的指导 下，设计并合成出一系列以 PTZ-09 为代表的杂环并三嗪类未见文献报道 的新化合物。已开展实验室小试工艺、体外体内药效学、急性毒性等研究工 作。研究结果表明，PTZ-09 对人乳腺癌细胞 T47D，人前列腺癌细胞 PC- 3，DU145，Lewis 肺癌细胞 LL/2，鼠黑素瘤细胞 B16FD，微血管内皮细胞 MVE

22、C，人脐静脉内皮细胞 HUVEC 各细胞株生长抑制的半数抑制浓度在 2.21-6.42 M 之间，而 VEGF 受体酪氨酸激酶选择性抑制剂琥珀酸瓦他拉 尼（PTK787）的半数抑制浓度在 18.71-63.68 M 之间，PTZ-09 体外活性高 于 PTK787 将近十倍。采用腹腔注射给药方式，测得 PTZ-09 对昆明种小鼠 的 LD50 为 292.7 mg/kg。初步体内活性测试结果表明 PTZ-09 对 Lewis 肺 癌和 B16 黑色素瘤小鼠移植性肿瘤模型均表现出良好的抑制作用。PTZ-09 是全新结构的小分子 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂，结构新颖、易合成，毒 性，低抗肿瘤活

23、性显著。 项项目知目知识产权识产权状况状况 中国专利 申请号 200810010387.3，PCT/CN2009/000145，国际专利申 请进入国家阶段，正在申请美国、欧洲等专利。 生生产产使用条件使用条件 具备抗肿瘤药物生产资质的制药企业 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 PTZ-09 作为一种新型抗肿瘤药物上市，具有独特的竞争力，将为我国 共共 151151 页页 第第 1010 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 数百万肿瘤患者带来福音，在世界范围内产生具大的经济效益。 目前目前进进度度 已完成抗瘤谱、急毒和体内药效学试验，正在开展药代动力学研究。 转

24、让转让方式方式 联合开发，共同申报 7.黄芩苷衍生物的研究黄芩苷衍生物的研究 适适应应症症 心血管疾病 项项目介目介绍绍 黄芩苷是常用中药黄芩的抗氧化、治疗心血管病的主要有效成分和指 标成分，具有清除氧自由基、抗心律失常、扩张心脑血管、减轻心脑组织缺 血再灌注损伤、抗异丙肾上腺素致急性心肌损伤、缺氧缺糖性心肌细胞损 伤和保护脑神经细胞等作用。但黄芩苷口服生物利用度低，而且因其在水 中溶解度很小。本项目通过结构优化制备羟乙基黄芩苷，提高黄芩苷水溶 性而不降低其药效，使之成为防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑缺血引起 的其它功能障碍等疾病的新药。按照化学药品注册分类有关 1.1 类新药的 技术要求，

25、进行制备工艺、作用机理、主要药效学、药代动力学、安全性早 期评价等研究、原料药和制剂的稳定性等临床前的研究，阐明羟乙基黄芩 苷的成药特征。 项项目知目知识产权识产权状况状况 已申请国家发明专利化合物专利（受理号 200810010206.7，公开号 CN 101220064A） 生生产产使用条件使用条件 工艺简单，不需特殊设备 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 1111 页页 我国是个人口最多的国家，约占人口五分之一的人群面对或即将面对 心血管疾病的困扰，有着极其广大的患群。中国每年有 200 万以

26、上患者死 于心脑血管疾病，居死因首位，大大高于其它疾病的比率；中国老年人中心 脑血管病发病率高达 30。全国有 1 亿多高血压病患者，每年新增患者 350 万人，患病率每十年增加 50%。中国每年用于心血管病的直接医疗费 用超过 13 亿元，占中国医疗总费用和卫生总费用的比例分别为 23和 20。因此心脑血管药物的市场是巨大的。 目前目前进进度度 （1）通过结构优化，合成 10 个黄芩苷衍生物，通过活性测试和理化性 质测试确定了目标化合物为羟乙基黄芩苷，目标物水溶度增大，适合制备 注射剂。 （2）完成对目标物的制备工艺考查，优化工艺条件，收率达 50%以上， 完成目标物原料的规模制备。 （3）

27、完成主要药效学研究，包括异丙肾上腺素 致大鼠心肌缺血实验、垂体后叶素致大鼠心肌缺血实验和急性心肌缺血小 鼠常压耐缺氧实验，大鼠及犬心肌缺血再灌注损伤实验。作用机制研究正 在开展中。 （4）药代动力学研究正在开展中。 （5）毒理学研究：完成一般药理学 研究和急性毒性试验。 （6）质量标准研究：初步建立高效液相色谱的含量测 定方法。 转让转让方式方式 尚未转让 8. 抗癌抗癌药药物物 -榄榄香香烯哌嗪烯哌嗪及氨基酸衍生物的研究及氨基酸衍生物的研究 适适应应症症 抗肿瘤 项项目目简简介介 我国自行研制开发的抗癌药榄香烯乳具有选择性抑制肿瘤细胞增殖和 提高免疫功能的双重效应，其主要成分为-榄香烯。为改

28、善榄香烯的水溶 共共 151151 页页 第第 1212 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 性及提高抗癌活性，申请人设计在榄香烯分子骨架上引入极性基团，在进 行了多轮的体内外抗癌活性试验后发现榄香烯哌嗪类衍生物 DX-1、DX- 2（-榄香烯含氮衍生物的制备及应用. 中国发明专利公开号 CN 1850779） 及氨基酸衍生物 DX-12（-榄香烯氨基酸及羧酸衍生物的制备及应用. 中 国发明专利公开号 CN 1844084）不仅水溶性得到改善、体内外抗癌活性比 榄香烯显著增强，无多药耐药性，毒性低、无致突变毒性，而且保留了 -榄 香烯诱导凋亡、增强免疫功能等特点。

29、 本项目拟完成 -榄香烯衍生物 DX-1、DX-2、DX-12 的主要药效学进 一步研究、一般药理学、毒理学及药代特性的研究，获得一个体内抗癌活性 比榄香烯强、水溶性好、毒性低、无多药耐药性且保留 -榄香烯能增强免疫 功能特点的候选药物，为开创一类全新的药物奠定基础。 项项目知目知识产权识产权状况状况 本项目研究的 -榄香烯胺类衍生物及氨基酸类衍生物为申请人最先设 计研究，属于源头创新课题，已申请专利（-榄香烯含氮衍生物的制备及应 用.中国发明专利公开号 CN 1850779；-榄香烯氨基酸及羧酸衍生物的制备 及应用.中国发明专利公开号 CN 1844084），具有自主知识产权。专利申请 人为

30、课题负责人，专利权人为沈阳药科大学。此外，未见与 DX-1、DX- 2、DX-12 化学结构相同的化合物及药理活性的国内外相关研究报道和专 利申请。 生生产产使用条件使用条件 本项目研究目前处于实验室阶段，以目前工艺生产该品种不需要的特 殊设备、工艺。 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 鉴于现有抗癌药物存在毒副作用大、癌细胞易产生耐药性等不足之处， 新型抗癌药物的研究开发将在世界范围内拥有巨大的市场。榄香烯在近几 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 1313 页页 年的临床中显示了较好的抗癌作用且具有多方面的抗癌作用机制，其最显 著的

31、优点是对肿瘤细胞有较高的选择性，无脊髓抑制作用，无明显的肝、肾 毒性，同时具有免疫调节作用。榄香烯所具有的细胞分化诱导剂、生物反应 调节剂及多药耐药性逆转剂的作用特点为一般化疗药物所不具备。大连金 港制药有限公司的榄香烯新药保护到期后，全国即有 50 多个厂家申报该 品种。说明这种类型药物的研究开发无疑具有重大的社会现实意义和广阔 的市场前景。 我们已对 DX-1、DX-2、DX-12 进行了较系统的体内外抗癌活性及机 制研究，结果表明：与 -榄香烯相比不仅水溶性得到改善、体内外抗癌活性 增强、毒性低、可增强免疫功能等特点。特别是可抑制 AKT（下调 p- mTOR）和 mTOR（下调 p-P

32、70S6K）的活性从而抑制肿瘤细胞增殖；即此类 化合物新的作用靶点为 mTOR 激酶，已用于临床的 mTOR 抑制剂目前还 鲜有报道。若此类药物研制成功，将有望开发成既具有新型结构，又具有新 型作用机制的抗癌药物。该成果开发成功后将可能为我国数百万肿瘤患者 带来福音，在世界范围内产生巨大的经济效益。 目前目前进进度度 已完成 DX-1、DX-2、DX-12 的实验用样的制备。于 2010 年 5 月联系 辽宁省安全评价中心，进行急性毒性研究和致突变实验。由于辽宁省安全 评价中心样品工作繁忙，目前已做完 DX-1 的 Ames 试验，呈阴性。本周做 DX-2、DX-3 的 Ames 试验；合同规

33、定急性毒性试验 12 月做完，现在才准备 做预试验。 正在利用 HPLC 进行药代动力学试验分析方法研究。 主要药效学复试正在筹备进行。 转让转让方式方式 本课题目前处于候选药物筛选阶段，尚未涉及品种转让问题。但正在 共共 151151 页页 第第 1414 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 积极寻求合作，争取早日实现产学研用结合。 9. 抗抗肿肿瘤瘤创创新新药药物二物二酮哌嗪酮哌嗪的研究的研究 适适应应症症 抗肿瘤 项项目目简简介介 二酮哌嗪 PJ147 是承担国家海洋 863 项目时从海洋真菌发酵产物中发 现的抗肿瘤活性化合物，该化合物具有化学结构新颖、活性

34、较好等特点。现 已完成了该化合物的全合成工作。由于该化合物的水溶性不好，难于做成 制剂，已通过结构修饰的方法合成了一系列类似物，成功的解决了其溶解 度的问题，经抗肿瘤活性评价，其类似物同样具有较好的抗肿瘤活性。按照 化学药品注册分类有关 1.1 类新药的技术要求，进行制备工艺、作用机理、 主要药效学、药代动力学、安全性早期评价等研究、原料药和制剂的稳定性 等临床前的研究，阐明的二酮哌嗪 PJ147 衍生物的成药特征。 项项目知目知识产权识产权状况状况 已申请国家发明专利、化合物专利 生生产产使用条件使用条件 工艺简单，不需特殊设备 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 我国是个人口最多的国家，

35、肿瘤在临床上的死亡率位居第二。抗肿瘤 药物的市场是巨大的。 目前目前进进度度 （1）通过结构优化，合成 19 个二酮哌嗪 PJ147 衍生物，通过活性测试 和理化性质测试确定了目标化合物，目标物水溶度增大，适合制备注射剂。 （2）完成对目标物的制备工艺考查，优化工艺条件，完成目标物原料的规模 制备。 （3）体内抗肿瘤活性及作用机制研究正在开展中。 （4）药代动力学研究 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 1515 页页 正在开展中。 （5）毒理学研究：完成一般药理学研究和急性毒性试验。 （6）质量 标准研究：初步建立高效液相色谱的含量测定

36、方法。 转让转让方式方式 尚未转让 10. 镇镇痛抗痛抗肿肿瘤瘤缬缬精甘精甘肽肽成成药药性性评评价研究价研究 适适应应症症 恶性肿瘤 项项目目简简介介 立项的必要性 恶性肿瘤是威胁人类健康，引起死亡的头号杀手之一。在我国，胃、肝、 肺癌和白血病发病率较高，目前有上升趋势。其中中、晚期肝癌以及胰腺癌 等临床治疗时，最终均需要使用吗啡类镇痛药物，因而产生严重的药物依 赖性。因此针对伴有疼痛的癌症，在临床上不仅仅抑制肿瘤的生长而延长 生命（抗癌），也能够改善患者生活质量（止痛）的新药研究与开发，就显得 十分紧迫与必要。 镇痛抗肿瘤活性肽是一种多肽类活性物质，来源于天然药物全蝎， 且全蝎及其相应中成药

37、在临床用于治疗各种锐痛、钝痛、神经痛及各种肿 瘤均获肯定疗效，中医应用该天然药物治疗疼痛已有两千余年尚未发现有 成瘾现象。初步体内实验表明：这一活性肽不仅具有抗肿瘤活性，也具有镇 痛活性，并且镇痛作用强于吗啡。利用已经申请发明专利的“原核细胞非融 合可溶性表达体系”，使镇痛抗肿瘤缬精甘肽获得可溶性高效表达，克服了 天然活性肽获得比较困难等诸多问题，并且重组镇痛抗肿瘤缬精甘肽与天 然活性肽活性相当。 “镇痛抗肿瘤缬精甘肽及其制备方法”，已经获得中国知 识产权局发明专利授权。 开展镇痛抗肿瘤缬精甘肽主要药效学初步研究，进行药代特性和安全 共共 151151 页页 第第 1616 页页 技术转让项目

38、介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 性早期评价，明确阐明镇痛抗肿瘤缬精甘肽成药性特征，为拥有自主知识 产权的抗癌止痛创新药物临床前、临床研究以及产业化，适用于恶性肿瘤 病人治疗尤其是肝癌中、晚期患者生活质量（止痛）的改善奠定坚实基础。 课题课题目目标标 制备镇痛抗肿瘤缬精甘肽，开展主要药效学初步研究和初步作用机理 研究，进行药代特性和安全性早期评价，明确阐明镇痛抗肿瘤缬精甘肽的 成药性特征，使其获得经规范的成药性评价的候选一类生物技术新药。 技技术术方案方案 利用大肠杆菌表达重组镇痛抗肿瘤缬精甘肽，分离纯化，并进行中试 规模放大；通过体内外实验，系统规范开展“镇痛抗肿瘤缬精甘肽”的

39、镇痛活 性和抗癌活性主要药效学初步研究；规范性的初步研究镇痛抗肿瘤缬精甘 肽药代动力学特性；进行包括急性毒性试验、一般药理学实验、免疫原性/毒 性实验等在内的安全性早期规范性评价。 相关基相关基础础条件条件 在课题组多年工作的基础上，经过六次常规柱层析，从钳蝎蝎毒中分 离纯化筛选得到电泳纯的镇痛抗肿瘤缬精甘肽，初步药理学试验表明：活 性肽具有较强的镇痛活性（以吗啡为阳性药，比吗啡作用强）和抗肿瘤活性 （以环磷酰胺为阳性药）。根据测定的部分氨基酸序列，通过分子生物技术 克隆得到其 cDNA（GenBank 序列号 AF464898）和染色体 DNA 序列，序列 分析推测镇痛抗肿瘤缬精甘肽是钠离子

40、通道抑制剂。利用已经申请发明专 利的“原核细胞非融合可溶性表达体系”，实现了镇痛抗肿瘤缬精甘肽基因 在大肠杆菌细胞中的非融合可溶性高效表达。纯化的表达产物，在实验动 物模型中表现出较好的生物活性，作用强度与天然活性肽相当。 “钳蝎镇痛 抗肿瘤缬精甘肽及其获取方法”发明专利，已获中国知识产权局授权（专利 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 1717 页页 号：2007 ZL01128235.5）；同时也申报了 PCT(世界知识产权组织专利合作 条约)发明专利（专利申请号：PCT/CN02/0069），并进行 PCT 国际申请进入 美国（序列

41、号：2004 10/491,077）和欧盟实体国专利（公开号：2004 EP02774251）。这为课题目标的实施，提供了物质保障。 项项目知目知识产权识产权状况状况 “镇痛抗肿瘤缬精甘肽及其制备方法”，已经获得中国知识产权局发明 专利授权。 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 开展镇痛抗肿瘤缬精甘肽主要药效学初步研究，进行药代特性和安全 性早期评价，明确阐明镇痛抗肿瘤缬精甘肽成药性特征，为拥有自主知识 产权的抗癌止痛创新药物临床前、临床研究以及产业化，适用于恶性肿瘤 病人治疗尤其是肝癌中、晚期患者生活质量（止痛）的改善奠定坚实基础。 目前目前进进度度 临床前 转让转让方式方式 合作开发 1

42、1. 噁噁唑烷酮类唑烷酮类抗耐抗耐药药菌感染化合物菌感染化合物 EZ-6 的开的开发发 适适应应症症 革兰氏阳性菌感染 项项目目简简介介 随着近年来耐药性细菌感染率的上升，临床上急需开发具有新型作用 机制的抗菌药物。噁唑烷酮类抗菌药物是一类结构全新的化学全合成抗耐 药菌感染药物，其代表药物利奈唑酮已成为临床上难治性革兰氏阳性菌感 染的重要药物，但由于专利的限制，限制了其在国内临床上的应用。因此， 共共 151151 页页 第第 1818 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 研制具有自主知识产权的抗耐药菌感染药物具有重要意义。课题组以利奈 唑酮为先导化合物，运用新药

43、设计原理，设计并合成了一系列氰基吡啶类 的噁唑烷酮类化合物，通过体外和体内抗菌活性筛选及毒理学筛选得到抗 菌活性强、毒性低的抗耐药菌感染侯选药物 EZ-6。 按照药品注册管理办法及相关规定对 EZ-6 进行临床前研究，拟 将其开发成为 1.1 类抗耐药菌感染药物。 项项目知目知识产权识产权状况状况 包括 EZ-6 在内的化合物已申请国内发明专利，专利名称：氰基吡啶基 取代的噁唑烷酮类化合物；申请号：200910013060.6。 市市场场及及经济经济效益效益预测预测 随着全球抗菌药物的广泛使用，特别是抗生素的滥用，导致了严重的 细菌耐药性问题，耐药菌株不断出现，并且一些非致病菌成为条件致病菌，

44、 许多抗菌药物疗效降低，甚至无效。中国是世界上滥用抗生素最为严重的 国家之一，耐药菌引起的医院感染人数，已占到住院感染患者总人 数的 30%左右，每年因抗生素滥用而导致的死亡人数达 8 万多人。因此 抗耐药菌感染药物有着庞大的市场。 EZ-6 在体外和体内均表现出优异的抗革兰氏阳性菌及耐药菌活性，其 初步的毒理学研究亦未见明显毒性。EZ-6 应用于临床后有望产生比利奈唑 酮更好的疗效。EZ-6 合成所用原料价廉易得，操作简便，生产成本较利奈 唑酮明显降低。成功开发上市后，将成为国内市场上抗耐药菌感染的一线 治疗药物。 目前目前进进度度 目前处于临床前研究。 转让转让方式方式 待获得临床批件后转

45、让 沈阳药科大学沈阳药科大学 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 共共 151151 页页 第第 1919 页页 12.EGFR 酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂 DY-193 的研究的研究 适适应应症症 抗肿瘤 项项目目简简介介 4-苯胺基嘧啶并4,5-b吲哚类衍生物是文献报道的具有潜在活性的新 型 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，以其为先导化合物，并结合已上市的 EGFR 抑制剂 Gefitinib(IressaTM)的药效团特征，运用生物电子等排原理，本课题 组设计得到了 1-苯胺基-5H-哒嗪并4,5-b吲哚类衍生物。选择对 EGFR 激 酶抑制活性强并具有选择特异性的化合物，经 A549(

46、非小细胞肺癌)、 A431(人表皮鳞癌细胞)、Bel-7402(人肝癌细胞)、HeLa(人宫颈癌)等多种肿 瘤细胞抑制活性试验，得到一系列活性突出的化合物。继而经人癌裸鼠肿 瘤移植模型(A549，A431 等)筛选、急性毒性筛选，得到体外和体内抗肿瘤 活性强、毒性较低且具有高选择性的侯选化合物 DY-193，拟开发成为抗肿 瘤一类新药。 经过国际查新检索，该类化合物为未见文献报道的全新化学实体，已 申请了中国发明专利及 PCT 国际专利。本课题拟开展 DY-193 原料及制剂 的工艺优化及中试，一般药理研究、长期毒性研究、稳定性研究、药代动力 学研究及质量研究等主要的成药性评价，开发为候选新药

47、；完成 DY-193 原 料药及制剂的中试生产工艺优化，为产业化奠定基础；发表学术论文 34 篇。 DY-193 具有优于现有临床药物的突出优势，工艺简便，适合工业化生 产，现实可行性强，显示出极大的开发潜力。若能成功开发上市，将为临床 上提供一个切实有效的抗肿瘤新药，为肿瘤患者带来新的曙光。同时，可获 得自主知识产权，也将为我国自主创新药物研发工作积累丰富的经验，具 有良好的社会效益。 共共 151151 页页 第第 2020 页页 技术转让项目介绍技术转让项目介绍 沈阳药科大学沈阳药科大学 项项目知目知识产权识产权状况状况 已申请发明专利 2 项，知识产权归沈阳药科大学所有。 1）中国专利：哒嗪并吲哚类衍生物及其用途，申请号：200610169150.0， 申请日：2006-12-18。 2）PCT 专利：哒嗪并吲哚类衍生物及其制备和治疗用途，申请号： PCT/CN2007/071226，申请日：2007-12-13。 生生产产使用条件使用条件 DY-193 合成工艺简便，通过六步反应制得目标产物，反应条件温和， 无高温高压等苛刻的反应条件，工厂的常规反应设备即可满足生产的需要， 适合