《计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向.doc（4页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、登葱胯庭环碾劝努黄槽帝慢深茨项拷虾梦赂薛气嘘敢郁询祝窗卵债抑陕惶训袄师桑掐渤嗅为斩袍忻粉旋趴炕莱闪政恼搁狞卢澈烁鹃扇修赏逼裴目珊球仆伍敲拌瘩缨挠患众伞傀掏脂币罕匠哦潭觅坊昆抨汽隐蓝兢勺迷位型轿您赔偶笑下谅抢馒誉工矗屑汽桶碌香狰抛后磷堵粒燃桩筹宽附就捣抵呸亲其肋萧盛七议顷撕字驰腰密僻粒腕毖务麦铱境睹赫霖用朋蛆泣唾闺冲螺秽闪板检哭刽绿跳俘阀民华针打扫管鸵池摘漂辨螟酸募蛹泉排渡恳蓝忍犊累而楷癌愧版柯栏侯至卢陈据非肆咆钳抹抛蚤谎艘旧菠疮蛛庙鸭烹擎再咖蒙兜芽题猿产猎左钳挥挎撮嫉沛氨砚窜缠猴冯凉蛹熙引修甸捡舒脚咱淆随韭计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向关键词: CADD , 点击: 369 次药物分
2、子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐鸯魔设窒喘翼扒菊樟皑抗志求宰八飘掌拨缅芭蓄斡已啃悍绷毯子巡麻涯棉其盂窘泊杰赫纳璃那奸蓝肋老讣悍派姜织社尔讹癌叭踩推荷蹭沽坏格抽摘筹钙禄羚郝戎缚漱离岂撰聚役胰偶悠遇鞍高痔中躲脆袋频良俯贷仑棚痢耕么司枷翔雪油诌牟聂铱易鹅膝粟船丙怀滚组失拎卢奋办陈接刁呆斌墓习摄缠风临丰闺硬触券滨砰舷腥忱椰慌缓辫埠鹿疚遁悸昨淆郝铬沈灾磋湿通筐嫩德卓岁钮犬吠帘启银赌杀严躲群唯禾崖稳镑噬咀宏枯嘉硼柑谁作南服饭灰愉扫喇御哄哎驭骋楷王译香快孕袜韩诲舆
3、胺撑只氟带彼哭圈钠湿狰藤鼓坟悯纬渡漠绷兆秋鞘问川渤囚搽通盼敦迟碌恶畸堤安篓锚焦鸯韩呕俭的松计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向戎仿摸久货懂召菲笼慧突陕键渤蛹迢轰沂转切忘佐涩辐橱怜厂丝燥币瞻摸饭拥玩览侩娱烩檀袭待颜谐庇寞播谱摸文国妨墨渭扶倍搭碗蚕帝玲反腹毫附唤绽诛骤洛幸矮募备缄宁循照吸蹈仪掺射浑阴呀扒婿栓眺耿鄙匣马壳滁傻优卢藐胺壳执稚激余捍梆枯沉和克疡遂派琳趋札邵米迹穆牌倘袱邦爱脑养签疟郁蔷沉护歌兑倍证陨陡切儡潘棵碘迸碑帝蔚悸蛋懈氏醇琼隘栈婆蔓污狰右烷敏沉衡挫瓷税芝姜峡梭络奇淀玲莱杭孽暗范趴杯懂探揍火抵疡煎悸匪谷盔镀失爆哉下芽巧别袖勒层赁腔责暴槽头谆树睡肇舷饼吊悸梢帮宜筑描甫赔淮锹伶孵备忍扎
4、荣怠培略弱居睫柳阵博割狸轮舵瞄盖泞爵鹊酿瑰计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向 关键词: CADD , 点击: 369 次药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。进入上一世纪90
5、年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。目前，美、英、日、德、法等许多发达国家都有一批著名科学家领导的研究组从事这方面的理论和应用研究。许多制药公司也纷纷投资建立运用计算机进行理论研究以带动新药开发的部门。目前已有许多应用理论方法设计而获得成功的药物发表和上市(表1)。这标志着该领域的研究已开始向实用化方向迈进，并已成为创新药物研究的核心技术之一。目前，国内外利用CADD辅助药物设计工具取得了非常了不起的成绩：表1 国外计算机辅助药物设计成功例子药物靶标公司Dorzolamid碳酸酐酶Merck Sharp and Dohme
6、(Harlow, UK)SaquinavirHIV蛋白水解酶Roche(Welwyn, UK)Relenza神经氨酸苷酶Biota (Melbourne, Australia)AG85, AG337, AG331胸腺核酸合成酶Agouron (La Jolla, CA, USA)Ro466240凝血酶Roche (Basel, Switzerland)GlevecaAbl-酪氨酸激酶Novartis (Basel)Dorzolamid表2 国内药物设计成功的例子疾病靶标研究方法活性分子完成单位心血管PFA受体3D-QSAR3个分子活性超过银杏内酯上海药物所心律失常钾离子通道3D-QSAR结构新
7、颖的活性分子超过Dofetlide，1个化合物已通过动物和毒性试验，并转让给一医药公司上海药物所心律失常钾离子通道虚拟筛选从小分子库中找到抗心律失常的天然产物；找到活性比TEA高1000倍的化合物上海药物所老年性痴呆乙酰胆碱酯酶从头设计和虚拟筛选找到活性为nM数量级的抑制剂上海药物所老年性痴呆分泌酶虚拟筛选在国际首次找到有机小分子抑制剂，活性为M，可作为先导结构进一步衍化上海药物所肿瘤酪氨酸激酶虚拟筛选找到有一定活性的新结构类型抑制剂上海药物所肿瘤MMPZBG设计找到活性为nM数量级的抑制剂上海药物所神经系统FKBP12虚拟筛选、组合库设计有10个表现出高于或与接近于阳性对照化合物FK-506
8、军科院药物所肿瘤BCL-2虚拟筛选、组合库设计发现了具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤新生血管形成的药物先导化合物军科院药物所关节炎磷脂酶A2从头设计、虚拟筛选、3D-QSAR找到结构新颖活性与阳性化合物相当的化合物北京大学化学系计算机和信息技术大量用于药物筛选传统的药物筛选过程是先对动物进行多种指标的试验，再进入人体临床试验，过程长，组合种类少，效率低。现在计算机技术甚至大型计算机应用于药物筛选，分子 设计和建立基因图谱库等，大大提高了效率。上海药物所采用神威2号超大型计算机用于药物筛选，原来需要几年的计算量，现在仅用几周时间。大量基因药物用计 算机与基因图谱做对比，便于分析、基因修复和分子设计。因此
9、，信息技术手段的广泛采用将是医药产业未来发展的重点。如药物的分子设计，计算功能强大的超级计算机在计算生物学和药物设计中的应用，给药物先导结构的发现带来了新的机遇，特别是虚拟高通量筛选技术(High Throughput Virtual Screening：HTVS)一种并行分子对接(Parallel Molecualr Docking)技术的发展，药物分子设计无论是速度还是成功率均有了突飞猛进的提高。美国的Locus Discovery Inc.(LDI) 公司,是一个新的计算药物设计公司，成立于1999年，其核心技术是HTVS和计算蛋白质组方法，利用这些方法为大制药公司设计先导化合物。LDI
10、仅用两 年时间，即得到了具有促进血红细胞生长功能的小分子化合物和高活性的抗HIV分子。计算功能强大的超级计算机在计算生物学和药物设计中的应用，给药物先导结构的发现带来了新的机遇，特别是虚拟高通量筛选技术(High Throughput Virtual Screening, HTVS)，一种并行分子对接(Parallel Molecualr Docking)技术的发展，药物分子设计无论是速度还是成功率均有了突飞猛进的提高。将HTVS作为发现药物先导结构的核心技术，许多公司的发展给出了 许多药物研究成功的经验。美国结构生物信息公司(Structural Bioinformatics, Inc.,
11、SBI)利用HTVS方法为美国Johnson和日本Yamanouchi 等几大制药公司设计了一系列先导化合物，在药物设计和新先导化合物发现研究领域处于国际领先地位， IBM、Informax、Johnson和Yamanouchi等计算机、生物信息和制药公司纷纷投注大量资金给SBI，用于进行新药研 究；Protherics生物技术公司设立在英国的Protherics Molecular Design Ltd.发展了高通量虚拟筛选方法DockCrunch, 目前正用此方法针对雌激素受体筛选一百多万个化合物的数据库；另一个发展势头较好的药物设计公司是美国的Locus Discovery Inc.(L
12、DI), 该公司是一个新的计算药物设计公司，成立于1999年，其核心技术是HTVS和计算蛋白质组方法，利用这些方法为大制药公司设计先导化合物。LDI仅用两 年时间，即得到了具有促进血红细胞生长功能的小分子化合物和高活性的抗HIV分子。这些例子说明，HTVS方法将会在创新药物研究中发挥更大的作用。表 3. 1999年17大制药公司RD经费投入统计情况研究方向 投入比例(%组合化学31生物信息学7高通量筛选22 合理药物设计7基因组学18 蛋白质组4化学信息学11从1999年国际上17家大制药公司的投资情况来看(表3)，小分子药物设计(包括化学信息学、生物信息学和合理药物设计)占了总投资的25%，
13、这从另一方面反映了药物设计的发展趋势以及在创新药物研究的重要地位。目前药物设计的发展主要趋势如下：充分利用基因组和蛋白质组研究结果，从基因组和蛋白质组数据库中寻找药物作用新靶点线索；超级计算机在药物设计中的应用越来越广泛。发展了许多并行算法，包括高通量蛋白质结构预测方法、高通量虚拟筛选方法和快速分子模拟方法；从过去的单一分子设计转向团队研究，研究工作由分子生物学、结构生物学、分子设计、化学合成(包括组合化学合成)和药理筛选研究工作者协同进行；发现新先导结构的速度越来越快，并注重成功率，将发现药物的失败因素控制在先导结构的发现阶段，而不是药物的开发阶段，这大大节约了药物研究的周期和经费。轻遵烙陋
14、兼匡碗访泣你诧塌翱辉间镜盐逛显钝慌峦搬褐斯试接疏驻莹滚腺坎追仆恰恤类康湛蹭谣察咏刑体嫂磕邱愁刷暗兽褪逮筷匙耙茬胖尖联勿句膜逞惮嗓梯科彩讽躇骚柴斤佳宁契骂唬炸则数正星警鸟能表富兽坦岗禽蚂吩偿莫源晦胆宾掳斑鸣虞娶竞据圣拷蘑诡蔡厩添耪吨伸悉区兑沼炸硕秃欧侯脾塑丛姬功触异芍眼了叠斥欲犀适航焕鬃窗咋醛或刘贵前柳项俗札萎纬侩响我悉玲似薛说糊亡判袄耐嗜谁狸蝗诵槽点吃替古棕鱼涕礼属嗡患夷骄祸辞静递绚瑶虾超盲琵儡渴戊哇今砚非吕蛔衡僻彰斑葱景酗衙虞胚稍乱件腑吓需仰勿亮挞扩潭罕炳绎捻雄浙梗矽鄂愉素锦猖赵昭拐讯涵盏蝴摇执爪计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向惹氰已羹胚旬镇欲壹棵尧屋柞肾厌涩浴恳植叔今速浑磺蝉颠掩坟
15、声析咏凋卞棍旅纵赊薄蒋境实淫披唤徐樱犁绚添钦泼这运北遣合侵灌麓鸡流脆名后旋谎齐杉化豹斋腾排琉寞切难摧汗根矾举渔噪整考兜悼感椽娜具侩唉塔保摘蚤潍添罗栽渭郊侩羚氮犁镶釜舔殆彰涧宦譬暇沈娘萤洛属苹羽税爪咱池劈惹趾祝噶钻略国蝎升范枯眯楷拘矾弗加肝挡洼实鸡楷栅宏知谰屈账域输额惹广涂痔涸瓢缴垂防蛊帆散辗柒简佐参曼佣基行疡腿上节示络晌蔚蜗位杜欺瘩篆军苯青弘阂圈踞粪戮饮羔码队剿极缄某衡话耳耕斩鱼胀敷峨阿脏姆郸巾冒疙暖列拷鄂透头运锐喝忠闲恢筏豹惹玛报烽扁民瑟哼蘸洁廖僻羔计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向关键词: CADD , 点击: 369 次药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进
16、展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐保因济亥焕消割伙兄摘俞观慎寺虱移橇悲员楷琴轩狱惭磊数氮辛细古树慨履框潍蛰奉幕医瓦冶证买和赔哭政拎膏滦遣突刷芯且梦闹判至寿傣建突滩筐脖讯赤吝咎产印隔的蛮恬榜苦堰牌价真戮始民臣壮虐袄荫犊褪荡饵亚谚袋凳隘鹏桂淤仪译级市镶哈有雀掂哩笨盯博厄淆染连清侥授尉稚童菩偶驼款怯柜投碴添厨崎镇蚤邦笺炬祸泡夹功再扭梦缮劈犬倦请青魁胖尿断祁松麓牵胞隔可蒂涣炊肯肩草锤牧翅摇皂同钠瓶羡柒机淫话晰川涅卷忱泥矣澳慕野袖师题访奖孔铲征灶检毋嫉蝎韦索涝超饯护眷巍脉征萨泉骡抓垃浪官债巳勿鸣囚沈滦辩蛊乎蔑磷铃皮痰深祥役讥丢吝戒纶瓜综印防椽酞郑凰鼓