化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉培训中心.ppt

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1、 化学药物原料药制备工艺变更 的技术要求及案例分析 李 眉 主要内容 一、概述 二、变更研究的基本原则 三、原料药制备工艺变更的几种情况 四、原料药工艺变更研究的主要思路 五、原料药工艺变更研究的分类及申报资及申报资 料要求料要求 六、结语 一、概述 已上市化学药品变更研究的技 术指导原则（一） -国食药监注2008242号 二OO八年五月 变更是指和药品相关的各种信息的 改变，包括在生产、质量控制、安全 性、有效性等方面所发生的变化。变 更贯穿于药品整个生命周期之中。 “Change is the only constant” “变化是唯一的永恒” 变更研究是针对拟进行的变化所开 展的研究验

2、证工作。 Change may generate “risk” 变化可能产生“风险” 本指导原则主要用于指导药品生产企业开 展已上市化学药品的变更研究。 变更是指对已获准上市化学药品在生产、 质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源 、方法、控制条件等方面的变化。 这些变化可能影响到药品的安全性、有效 性和质量可控性。 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研 究验证工作。 所涵盖的变更及变更研究项目: l变更原料药生产工艺 l变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 l变更药品制剂的生产工艺 l变更药品规格和包装规格 l变更药品注册标准 l变更药品有效期和或贮藏条件 l变更药品的包装材料和容器 l改变

3、进口药品制剂的产地 l变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 l变更国内生产药品制剂的原料药产地 变更原料药生产工艺 原料药制备工艺在药品研发和生产中 的地位 原料药制备工艺变更的目的 存在的主要问题 地位 l原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部 分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。 作用 l设计并打通工艺路线，制备目标化合物 l优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本 l实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产 条件下生产出质量符合要求的产品 l为制剂生产提供品质优良的原料 优良的工艺 可行性采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合

4、物 。 可控性重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求 合理性工业化的可行性，工艺路线对原材料 、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用 ：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算 l工艺变更的目的 保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整 扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。 商业利润：降低成本，提高收率，增加利润 ，提高产品竞争力。 国家政策：环保和劳保 专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工 艺路线 工艺变更研究存在的主要问题 1) 提供的信息不全面 起始原料、关键中间体或试剂的内控标准 没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始 原料对终产品

5、质量影响较大，因此应根据起 始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标 准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和 含量的信息 2)关注重点的错位 对原料药的制备工艺进行了重大的技术革 新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的 降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工 艺变更研究重视程度不够 3) 研究工作不全面，没有根据药物的规律 进行药物的质量研究 注重对变更后原料药的结构和含量进行 研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的 质量分析 4)工艺研究与质量研究脱节 忽视药物研发和生产的系统性和各环节 的整体关联性 质量源于设计 过程决定质量 检验揭示品质 二. 变更研究的基本原则 基本原则 l(一)药品

6、生产企业是变更研究和研究结 果自我评估的主体 药品生产企业对产品的研发和生产、产品 的性质等有着最全面和准确的了解，产品发 生变更后，对变更的原因，变更的程度及对 产品的影响，生产企业应当是最清楚的。 要求: l 药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、 生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注 意对研究结果进行全面的分析: l 评价变更对产品品质的影响，即- l 变更前后产品质量是否等同， l 临床治疗是否等效。 l 需特别注意加强对研究结果的自我评 估。 l(二) 全面、综合评估变更对药品质量、 安全性、有效性的影响 l 药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变 更不但可能对药品质

7、量产生影响，甚至会对安全性 和有效性带来全面的影响。 l 有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚 无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更 对药品质量、安全性、有效性的影响。 l 这也是变更研究工作的出发点 关联关系 原料药 制备工艺 质量研究 结构确证 安全有效性 制剂处方工艺 稳定性研究 l1. 评估变更对药品的影响 产品发生变更后，需通过一定的研究工作 考察和评估变更对产品质量、安全性、有效 性的影响，包括- 对产品化学、物理学、微生物学、生物学 、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进 行的评估。 研究工作宜根据变更的具体情况和变更的 类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产

8、品影响程度等综合考虑确定。 l 例如:对于变更前后产品杂质变化的考察- - l a. 首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前 后杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。 l b. 如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原 有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进 行相应的毒理学研究工作。 除本指导原则中各类变更项下建议进行的 研究工作外, 还需结合变更的特点及具体变 更情况，选择其他重要项目进行研究。 l 2. 评估变更前后产品的等同或等效性 在对上述产品化学、物理学、微生物学、 生物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行 研究验证工作的基础上，进行全面的分析， 评估变更对药品质量、安全性及

9、有效性方面 的影响。 一般可通过对变更前后考察结果进行比较 和分析，来判定变更前后结果是否是等同的 。 这些比较性研究既包括溶出度、释放度等 项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方 面性质的全面比较分析。 对于溶出度、释放度、生物利用度等具体 项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和 分析。 严格意义上，变更前后产品并不是保持完 全一致，而需保持等同、等效- 产品质量等同， 临床治疗等效。 (三) 关于研究用样品的考虑 已上市化学药品变更发生在产品获准 上市后的生产阶段，研究验证应采用- - 中试以上规模的样品。 l 变更前后产品质量比较研究（如溶出 度、释放度比较实验）- 一般采用变更前3批生

10、产规模样品和 变更后13批样品进行。 变更后样品稳定性试验- 一般采用13批样品进行36个月加 速实验和长期留样考察，并与变更前3 批生产规模样品稳定性数据进行比较。 稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更 对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素 综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳 定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时 间。 （四）关联变更 产品某一项变更往往不是独立发生的。 对于关联变更，研究工作可按照本指导原 则中各项变更研究工作的基本思路分别进行 。 由于这些变更对药品安全性、有效性和质 量可控性影响程度可能不同，研究工作总体 上应按照技术要求较高的变更类别进

11、行。 总体思路 结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低 三. 原料药制备工艺 变更的几种情况 l（1）工艺路线的变更： l 由于采用新工艺路线、新技术，使得制备 工艺发生变化, 目的: l -提高产品质量; l -降低成本, 扩大生产, 增加利润; l -环保和劳保的需要; l -避免专利侵权的需要; 实例1. 黄连素 -提高产品质量 l 黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来 的生物碱，是具有明确化学结构的天然化合 物。 l 该品在我国已经有很长时间的临床应用历 史，主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。 l 原合成线路较长，且产品纯度不好，不适 宜工业化生产。 后采用新的工艺路线, 设计了从胡

12、椒乙胺与邻甲氧 基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放 大成功,产品纯度大大提高。 实例2. 紫杉醇 -降低成本, 扩大生产, 增加利润 l紫杉醇：二萜类化合物 l最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 l广泛用于治疗卵巢癌、乳腺 癌、非小细胞肺癌等十几种 癌症 l目前主要来源于红豆杉属植 物 理化性质 l英文名：Paclitaxel, Taxol l分子式：C47H51NO4 l水溶性：0.7mgml l稳定性： pH48 稳定； pH 8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化 ，但极难还原； 紫杉醇研发过程 年 代进进 展 1958 开始大规规模植物药药研发

13、筛选发筛选 1967 发现发现 紫杉醇抗癌活性 1968 从红红豆杉中分离出紫杉醇 1971 完成结结构鉴鉴定 1979 发发表作用机制 1983 临临床试验试验 1985 临临床II期 1991 临临床III期 1992 FDA批准上市 本品为过去15年 中开发的最好的 抗癌药物 20世纪90年代抗 肿瘤药的三大成 就之一 汤姆森科技桂冠 奖 . 市场需求 抗癌一线用药抗癌一线用药 销售额销售额年增长率5亿美元 理论需求量理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量实际销量 350 kg/年 紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊 图1：国际紫杉醇原料药需求走势

14、图（单位：公斤） 图2：国际紫杉醇销售额（亿美元） 紫杉醇开发的关键问题 l上游产业药源问题 l下游制剂产业 药效（活性、水溶性 ） 安全性 生物相容性 药源问题 红豆杉 国家一级保护野生植物，全球十大 濒危物种之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量 低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500 病人 药源问题解决办法（一） 人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁 殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉 幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 其他产紫杉醇的非红豆杉植物 优点：生长周期缩短 简便、直接 缺点：1、紫杉醇含量低

15、生长缓慢 2、提取工艺复杂 药源问题解决办法（二） 化学合成 l全合成 1994年获得成功 现有六种途径 l半合成 以10-DAB和 Baccatin 作为半合成 原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离） 缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%） 优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取 相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化 生产 4、获取紫杉醇构效关系信息 ，进行结构改造 药源问题解决办法（三） 生物方法 l组织和细胞培养 l微生物发酵 l生物合成 优点：1、摆脱自然因素，

16、可长期稳 定生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯 化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产 未来发展方向 l紫杉醇生产 植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜 力的生产方法 Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色 化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物 Taxol 实例3. 左氧氟沙星- -降低成本, 扩大生产, 增加利润 l 系氧氟沙星的光学活性左旋异构体。 l 该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星 的两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用 于治疗敏感性细菌所致的人体各系统感染， 如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染

17、等。 原合成工艺: 路线步骤长,收率低 l 中科院上海有机化学研究所、上海三维制 药有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合 成工艺作了改进: l 采用微生物或酶作用下的拆分法一步确定 光学异构体。 -利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用 ，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个 因难酶解而被保留，进而达到分离。 l l 经SFDA新药审评委员会审评，认为该 产品在技术上有独到之处，产品质量更 高，同意按重大工艺改进批准生产。 l 获得2002年上海科学技术进步二等奖 。 实例5. a-溴代异丁酸叔丁酯 -环保和劳保的需要 哈药集团制药总厂- 头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯的 新合成方法

18、 l 将原来的“溴代-酰基化-酯化”工艺方法进 行了改进，提出了“酰基化-酯化-溴代”的新 工艺方法： l 首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯 ，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯， 最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到a-溴代异丁酸叔丁酯 。 l 用该新工艺合成的a-溴代异丁酸叔丁酯, 优化了反 应条件，减小了溴的用量，改善了操作环境，减少 了三废污染，最终收率达到88.1。 实例6. 奥氮平的合成工艺- -避免专利侵权的需要 l 美国伊莱利利公司于1991年4月申请该品中 国专利路线ZL91103346.7, 披露的奥氮平的合 成工艺如图1; l 国内XX制药有限公司在SFDA申报的

19、奥氮 平的合成工艺如图2; l 2003年4月美国伊莱利利公司曾状告XX制 药有限公司侵犯其专利权。 图1.专利路线 图2. 非专利路线 l 国内XX制药有限公司采用的两步反应与伊 莱利利公司的的一步反应相比，有明显的实 质性差别: l a. XX公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环 结构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基）， 对此位置的氮进行保护，从而防止在该部位发生其 他的化学反应，使副产物明显减少。这是个新的、 不同于伊莱利利公司的专利中描述的方法; l b. 引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也 已不同; l c. 新产物与N-甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少 使得N-甲基哌嗪的投

20、料变得准确，减少了浪费,避免 影响其质量和药效，或有其他不良影响。 (2) 所用起始原料、试剂、有机溶 剂的质量发生变化 在工业化生产时，由于供应商的变化，使得 起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需 要调整工艺条件。 小试与工艺放大的差异 条件小试试工艺艺放大 设备设备玻璃仪仪器不锈钢锈钢 或搪瓷反应应罐 溶剂剂一类类溶剂剂或毒性 较较大的二类类溶剂剂 尽量用三类类溶剂剂或毒性较较低的二类类溶剂剂 搅搅拌与传质传质较较易实现实现 反应应物 的匀质质 应应重点研究搅搅拌浆类浆类 型搅搅拌速度对对反应应的 影响 热热量传导传导较较易实现实现需提高供热热/冷设备设备 的功率效率，严严格检测检测

21、不同位置的反应应温度 原材料、试剂试剂纯纯度级别较级别较 高工业级业级 的原料 新生成杂质杂质原材料及反应应条件的改变变可能产产生新的杂质杂质 ，需对对量大的杂质进杂质进 行原因分析，并优优化工 艺艺 有机溶剂剂残留量 控制 干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中试产试产 品 晶型控制容器材质质、结结晶速度、结结晶时间时间 不同导导致晶 型有所改变变 三废处废处 理量小，易处处理量大 突出问题: 采用特殊的专用中间体 - 外购的化工产品 a. 将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联 营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再 由申报单位通过精制或一两步反应制得成品； b. 购买其他公司按

22、化工产品生产的中间体，再由 申报单位按后续工艺完成原料药的制备； c. 委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续 工艺完成原料药的制备。 l 外购中间体的合成路线（包括反应试剂、 溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中 间体的合成路线是否一致; l 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（ 如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机 溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可 能直接影响到终产品的质量; l 有时也将关系到质量研究中项目设置及方 法学研究验证等工作的合理性。 l 对上述问题缺乏充分的研究工作的支持， 可能影响对产品的评价。 lSFDA从2006年下半年开始进行了 专项部署- 全面开展药

23、品生产工艺和处方的 核定工作。 (7月6日7日全国食品药品监督管理工作座谈会) l 药品监管部门通过生产环节检查和专项 调查发现: l 不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问 题，以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半 成品； l 变更工艺、处方、标准不按规定申报； l 用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等。 l 给药品质量带来安全隐患。 （3）工艺路线的条件发生变化 由于工业化生产的需要，反应容器的变化 ，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的 变化，势必影响到反应条件的变更 。 （4）其他变更： 更换产地：由于更换生产地点，原料药的 制备工艺需要进行再验证。 放大生产：由于放大生产的需

24、要，所用的 生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变, 反应条件需要进行调整。 如采用不同的反应釜，由于釜体传 热面积的不同，一方面可以内置排 管或蛇管的方式来调整传热面，另 一方面也需要调整反应的条件，调 整反应时间、温度、搅拌等来实现 。 实例实例: : 匹伐他汀钙制备工艺匹伐他汀钙制备工艺 09A-8 09A-909A-8 09A-9 l 此步系立体选择性反应, 需超低温(-78 ) 来控制产品的光学纯度。 l 放大生产中, 拟采用20L玻璃夹套反应釜作 为反应器, 采用超低温冷却循环泵, 对反应釜 夹套提供 -78冷却循环液。 l 需验证- l 该反应装置是否可满足生产放大的要求, 是

25、否会影响反应的时间和产品的质量。 四.原料药工艺变更研究的 主要思路 主要思路 l 原料药生产工艺发生变更后，首先 需全面分析工艺变更对药物结构、质量 及稳定性等方面的影响。 原料药生产工艺变更可能会引起杂质 种类及含量的变化，也可能引起原料药 物理性质的改变，进而对药品质量产生 不良影响。 l 一般认为，变更越靠近合成路线的 最终步骤，对原料药质量的影响可能也 就越大。 l 由于最后一步反应前的生产工艺变更 一般不会影响原料药的物理性质，生产 工艺变更对原料药质量的影响程度通常 以变更是否在最后一步反应前来判断。 关注之一: 化合物结构的变化 重点- 骨架结构是否一致 构型是否变化 混旋异构

26、组合：异构体比例是否变化 结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化 l例如: 遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相 同? 特别是重结晶工艺是否相同? 产品是否含结晶水? 是否有多晶型问题? l例如: 一个药物有两个手性中心，可能产生非 对映异构体（S，R）和（R，S），对映异 构体（S，S）、（R，R），其手性中心可 以由起始原料引入，也可以由不对称合成 引入的，因此，对于不同的工艺条件会产 生不同的异构体，引起异构体的比例发生 变化。 关注之二: 产品质量不能降低 杂质 有关物质：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、 异构体、降解物 残留溶剂 无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根） 物理性质 粒

27、度 晶型 含量 纯度 组份 共存物 （1）杂质的变化情况 a. 有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质 ，反应副产物、异构体、降解物等） b. 有机溶剂 c. 无机杂质(炽灼残渣、重金属、特定离子 ) a. 有机杂质： 重点考察- 是否产生新的杂质 杂质水平发生变化情况 杂质谱分析：种类、来源、结构、含量 杂质对比风险控制的有效举措 新出现的杂质、 超量杂质 方法统一 代表性批次和规模 杂质状况趋优化安全性保证的前体、减少变更研 究的复杂性 杂质变化的必然性工艺变更导致工艺杂质原料（ 试剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂的必然变化 杂质分析方法 需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考 察验证

28、原分析方法对工艺变更后的适用性。 必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂 质的控制要求，修订或建立新的杂质分析方 法。 工工艺变艺变艺变艺变 更前后更前后杂质杂质杂质杂质 状况等同状况等同 变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或 原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技 术指导原则规定的质控限度； 已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标 准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范 围内； 实例:布洛芬原工艺 布洛芬新工艺 新杂质命名： 1-（4-异丁苯基）乙醇 需要作的研究工作需要作的研究工作: : 鉴定新杂质结构鉴定新杂质结构 采用适宜的分析方法采用适宜的分析方法, ,并进行方法学的

29、验证并进行方法学的验证 ; ; 根据文献资料对该杂质的安全性数据进行根据文献资料对该杂质的安全性数据进行 分析评价分析评价 确定该杂质的含量限度确定该杂质的含量限度, ,并在质量标准中进并在质量标准中进 行控制行控制 b. 有机溶剂： 根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变 化情况。 如果有机溶剂种类增加，需要提供相 应的研究资料。 c. 无机杂质： 分析无机杂质的变化情况; 重点-重金属、炽灼残渣、特定离 子等。 杂质限度： 变更前后杂质水平比较需采用统一的方 法进行; 一般考察连续3批以上样品，并与3批以 上变更前产品结果进行比较。 当结结果符合以下条件时时，则则可认为认为 工艺艺 变变更前后杂

30、质杂质 状况等同： （1）变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质， 或原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技 术指导原则规定的质控限度； （2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标 准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围 内； （3）新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂 残留量研究的技术指导原则的有关规定； （4）新的无机杂质符合杂质研究的技术指导原则 的有关要求。 （2）物理性质(粒度、晶型等)的变化情况 原料药的精制与原料药的物理性质密切相关 重点: 粒度、晶型 (包含水合物、溶剂化物及无定形物) 其他物理性质 如: 堆密度等 一般以最后一步反应中间体作为分界线。在 此之

31、前的变更对原料药的物理性质的影响较小 变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批 以上变更前产品进行比较 如结果显示晶型及粒度等符合标准要求, 则 可认为变更前后原料药物理性质等同 （3)含量(纯度、组份、共存物)的变化情 况 植物提取、生物合成、合成多肽 纯度含量高低、工艺优劣 组份种类变化、比例范围 共存物工艺水平、产品质量 （4）质量标准的变化情况 考察项目是否需要增加; 由于制备工艺发生了改变，有关物质的杂 质限度、方法可能会变化，有机溶剂残留和 无机杂质也会变化; 需要根据这些变化，考虑质量标准的检查 项目和方法是否需要增加或修订，限度是否 需要变化; 特别是对于有关物质，如果限度放生

32、了变 化，应有充分的依据。 l 如果研究结果显示变更前后原料药 质量不完全一致，工艺变更对药品质 量产生一定影响的。 l 应视情况从安全性及有效性两个 方面进行更加深入和全面的工作。 五. 原料药工艺变更研究 的分类 对分类的基本考虑： l根据现行药品注册管理办法等对补 充申请的有关规定 l借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和 技术要求 l总结国内补充申请技术评价的经验 l结合国内变更研究的现状 l变更所带来的“风险”标准和依据 国外指导原则的调研： l 欧盟EMEA将上市后产品变更分为四 种情况，即: l TypeIA变更-属于微小变更，无需进行 评价，也称为“告知并实施”的变更; l

33、 TypeIB变更-属于微小变更，但需要进 行简单的评价，属于“告知、等待并实施”的 变更。 l I类变更涉及47项补充申请事项，涉及变 更处方中辅料、变更质量标准，变更生产工 艺等。 l Type II变更- 属于显著变更，需经药品 主管当局事先批准后方可实施的变更。 l 紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）- 主要适用于药品标签的即 刻变化。 l 此类变更是指药品申请人对威胁公众健康 的事件采取的变更程序。 l 美国FDA将补充申请分为三类: l 显著变更（A Major Change)-指这 种变更对产品质量、纯度、效价等有显 著影响，可能涉及产品安全性或

34、有效性 ，需要经FDA审查批准后方可实施（ Prior Approval Supplemnet）。 l 中度变更（A Moderate Change )- - l 一类是至少在实施变更后产品上市销售前 30天向FDA提交补充申请，如果FDA在收到 申请后30天内无异议，则该变更可以实施， 这一报告类别称为30天后生效的变更（ Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）。 l 另一类中度变更是在FDA收到申请的同时 即可实施的变更，这一报告类别称为立即生 效的变更（a Supplement - Changes Being Effected）。如

35、果FDA审查后，不批准上述两 种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请 后30天内通知药品申请人停止销售变更后产 品。 l 微小变更（A Minor Change )- 对产品影响不大，药品申请人只需要 在年度报告（annual report）中详细阐 述这种变更即可。 澳大利亚TGA关于补充申请的管理模 式与EMEA基本一致，变更分为以下三 类： l A类 变更- 执行时只需要通知TGA（ Notification），或根本不需要通知TGA。 l 该类变更实际上属于“告知并实施”的变更 ，或不需要通知即可实施的变更。 l l B类 变更-由申办人自我评估（self- assessable），

36、执行时不需要先经TGA批准， 但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B 类每种变更必须符合特定的前提条件，对于 B类变更研究验证工作，TGA有较明确的要 求，申办人按照要求对有关支持性数据进行 自我评估。 l C类 变更-执行前需要先经TGA批准（ Prior Approval Requied）。 FDA、EMEA、TGA的共性： l 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变 更事项加以区划分类。 l 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质 无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自 我评估。 l 对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据 要求提供相应的研究资料证明变更对产品质量 没有产生影响。 l

37、主要启示: 补充申请技术指导原则的基本框架 -应对补充申请进行分类管理; lSFDA对药品补充申请分类原则: 分为三类： 第一类- 微小变更，对产品质量不产生影响 ; 第二类- 中度变更，须通过相应的研究验证 工作证明对产品的质量没有产生影响; 第三类- 较大变更，须通过系列的研究验证 工作证明对产品的质量没有产生负面影响。 变更的分类类变更 (1)变更试剂、起始原料的来源 (2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标 准 (1)变更试剂、起始原料的来源: 变更原料药合成工艺中所用试剂、起始 原料的来源，而不变更其质量，一般不会 影响原料药的质量，不需要进行研究验证 工作。 实例1: 维生素E中间

38、体- 所用起始原料原来由国外进口，为节约成 本，改为由国内厂家生产。 经对两者的质量进行全面的比较研究，结 果表明，国产的质量与国外的一致。 因此，采用国产的起始原料，不会引起原 料药的质量降低，可免作进一步的验证工作 。 (2)提高试剂、起始原料、中间体的质 量标准 这种变更主要包括- a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控 项目; b.提高原有质控项目的限度要求; c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等 。 如:所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定 有关物质的检查，现增加该项的检查。 起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLC的 方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。 实例: 巴

39、洛沙星 l 巴洛沙星（1）英文名为 Balofloxacin， l 化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-（ 3-甲氨基-1-哌啶基）-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物 l 是日本中外制药株式会社研制成功的新一代氟喹 诺酮类抗菌药，于2002年末首次在韩国上市。 外购的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基- 4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（3）的制备路线： 质量控制： 检查项检查项 目 控制方法及限量 熔点179181； 含量 99% （HPLC面积归积归 一化法 ） 有关物质质 1.0% （HPLC面积归积归 一化法) 甲苯残留量 0.089% 二氯氯甲烷烷残留

40、量 0.06% 对于这类变更，实际上提高了对试剂、 起始原料、中间体的质控要求，研究工作 重点应是对增加的方法或变更方法进行方 法学研究验证，以考察方法是否可行。 变变更情况前提条件研究验证工作 变变更试剂试剂 、起始原料来源 11,2,6 提高试剂试剂 、起始原料、中间间体的质质量标标准 21,3,4,5,6 前提条件 1 不降低试剂试剂 、起始原料的质质量。 2 如涉及限度的变变更，则应则应 在原质质量标标准规规定的限度以内进进行。 研究验证验证 工作 1 说说明变变更的原因。 2 列出新来源的具体单单位及分析报报告。 3 列出新、旧质质量标标准。 4 对对新分析方法进进行方法学研究验证验

41、证 。 5 提供试剂试剂 、起始原料、中间间体标标准变变更前后的检验报检验报 告及图谱图谱 。 6 对对变变更后3批原料药进药进 行检验检验 。 变更的分类类变更 l 变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的 质量标准 这种变更包括- a. 减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项 目; b. 或放宽限度; c. 或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在 专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高 ; 前提条件：变更后原料药的质量不得降 低 l 如: 这种变更可能是删除一项不再需 要或多余的检查- l a. 因改变起始原料供货商，某一杂 质已不存在的情况下，申请删除该杂质 的检查； l 实例: 某原料药

42、改变了制备工艺，由甲苯苯 申请删除质量标准中苯检查项。 b. 某溶剂日常质控已采用色谱方法对 含量进行检查，申请删除沸点检查等。 l 这种变更主要是在原料药获准生产后，经 过长期生产经验和数据积累的基础上，或在 生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出 的。 l 此类变更的前提条件是： - 不涉及最后一步反应中间体; - 变更后原料药的质量不得降低; l 例如: l 拟将起始原料含量限度由98-102%修改为 90-102%，需对使用接近含量下限（90%） 的起始原料制备的中间体或原料药进行考察 ，证明变更前后质量的等同性。 如果发现变更前后原料药的质量不等同， 这种变更已超出II 类变更的范畴

43、，需要按照 III 类变更的要求进行更全面的研究。 l 如无充分的理由， l 一般不鼓励进行此种变更 变更情况前提条件研究验证工作 变变更起始原料、溶剂剂、试剂试剂 及中间间体的质质量标标准 1,21,2,3 前提条件 1 不涉及最后一步反应中间体。 2 不应导应导 致原料药质药质 量的降低。 研究验证工作 1 说明变更的原因及合理性。 2 制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱。 3 对变变更前后该该步反应产应产 物（或原料药药）质质量进进行对对比研究。 4 对连续对连续 生产产的 3批原料药进药进 行检验检验 。 变更的分类类变更 l 此类变更比较复杂，一般认为可能 对原料药或药品质量产

44、生较显著的影 响。 l 包括: l a. 变更反应条件; l b. 变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线 等; l c. 将原合成路线中的某中间体作为起始原料; l 总体上- l 此类变更不应引起原料药质量的 降低。 l 如果研究结果显示，变更后原料药质量 降低，如杂质增加等，需提供充分的依据， 证明此种变化不会影响产品的安全性。 l 另外，还要对变更前后原料药的稳定性进 行全面的对比研究。 l 此类变更一般需进行全面的研究和 验证工作： 1) 说明变更的原因，说明变更后详细工艺 路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质 控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体 变化列表进行总结。 2) 对变更

45、所涉及的生产工艺进行详细的工 艺研究和验证。 3) 对有关物质、含量测定等方法的适用性 进行研究，重新进行方法学验证，根据验证 结果考虑对方法进行修订完善。 4) 对变更前后该步反应产物（或原料药） 结构进行确证。 5) 对变更前后该步反应产物（或原料药） 质量进行对比研究。尤其是杂质状况。 如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应 根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等 与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。 6)对连续生产的三批原料药进行检验。如 标准其他项目同时变更，需按本指导原则相 关章节进行研究，提供充分的依据。 7)对变更工艺后13批原料药进行36个月 的加速及长期留样实验

46、，并与变更前原料药 稳定性情况进行比较。 研究中需注意以下问题： 1) 在工艺变更的同时，可能会影响相应反 应产物的结构，故应对该步反应产物（或原 料药）的结构进行必要的确证。 由于已有原工艺的中间体（或原料药） 作对比，故只需根据化合物的结构特点，选 择针对性强的分析方法进行确证，如红外图 谱、氢谱等。 2) 工艺变更可能产生新的中间体、反应 副产物等，而原有的有关物质检查方法及含 测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方 法是否仍适用新的制备工艺，尚需进行必要 的方法学验证。 3)如果该原料药的物理性质可能会影响制 剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的 物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行

47、对 比研究，以证明两者的等同。 如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间 体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变 更一般不会影响原料药的物理性质，也不会 影响原料药的稳定性。 如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体 ，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能 发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定 性进行对比研究。 研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性 及质量变化的大小。 如对比研究证明变化趋势一致，则可援用 原有效期。 否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果 重新确定有效期。 实例1. 环丙沙星合成工艺: 原合成路线: 近年来工艺路线有较大改进，由2氯4氨基 5氟苯甲酸乙酯为起始原料: l工艺路线发生了

48、较大的变更： 起始原料改变 工艺路线变化 属于三类变更 l -研究工作？ （1）明确变更的目的，变更后详细工艺路 线（包括操作条件、关键步骤及关键中间体 质控方法等情况） 对生产工艺变更前后具体变化进行总结（列表） （2）对变更所涉及的生产工艺进行详细的 工艺研究和验证 理论依据、实验依据和文献依据-依据充分 （3）对有关物质检测方法的适用性进行研究,并 进行方法学验证 （4）原料药的结构研究 （5）变更前后原料药的质量进行对比研究 （6）对3批原料药进行检验 （7）对变对变 更工艺艺后13批原料药进药进 行36 个月的加速及长长期留样实验样实验 ，并与变变更 前原料药稳药稳 定性情况进进行比较较 实例2. 米非司酮生产工艺 l 米非司酮原生产工艺- 采用萘满酮为起始原料, 3缩酮为其中间体, 经多步反应得到成品米非司酮。 合成路线见下图: 现直接采用外购中间体