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1、临床药师参与大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践黄琳 李玉珍北京大学人民医院药剂科，北京，100044摘要 目的：临床药师通过参与急性白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗中毒解救治疗的药学实践，优化选择有利于患儿药物治疗的方案。方法：临床药师根据患儿的病情变化，提供咨询意见，与临床医师协商，制定针对性的治疗方案并随时调整。结果：经过反复的亚叶酸钙和血液净化治疗，终于有效降低患儿体内甲氨蝶呤血药浓度，减轻严重的不良反应，成功挽救患儿生命。结论：临床药师参与临床治疗实践，有利于及时发现和有效处理患儿的不良反应，并提高药物治疗水平。关键词 甲氨蝶呤；中毒；解救；临床药师Pharmaceutical prac
2、tice conduct by clinical pharmacist involved in treatment of high-dose methotrexate intoxicationHuang Lin, Li Yuzhen Department of Pharmacy, Peoples Hospital, Peking University, Beijing, 100044Abstract Objective: To optimize the therapeutic regimen with clinical pharmacist participation for the trea
3、tment of high-dose methotrexate intoxication in childhood acute leukemia. Methods: Clinical pharmacists provided advice, and consulted with clinicians to develop targeted treatment programs. Results: After multiple doses of leucovorin and blood purification therapy, the plasma MTX concentrations was
4、 finally successfully controlled in children with serious adverse reactions. Conclusion: The clinical pharmacists are involved in clinical treatment practice, and are conducive to the timely detection, treatment of patients with adverse reactions, and improve the level of drug treatment.Key words me
5、thotrexate; intoxication; rescue; clinical pharmacist甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是常用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤、异位妊娠、绒癌以及多种自身免疫性疾病的抗代谢类抗肿瘤药。尤其是大剂量甲氨蝶呤的应用对降低儿童急性淋巴细胞性白血病髓外白血病的发生，提高总体无病生存率起到了重要作用。MTX通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活力，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响核酸与蛋白质的合成。由于MTX毒性的选择性差，除对肿瘤细胞产生毒性外，对所有快速分裂的正常细胞如肠道上皮细胞、口腔粘膜细胞和骨髓细胞也有严重的毒性1。因此，临床使用大剂
6、量MTX化疗，容易出现严重的不良反应，甚至危及生命。那么，如何在保证MTX疗效的前提下，快速、有效地拮抗MTX的毒性，减少严重不良反应的发生，一直都是临床工作亟待解决的问题。作为临床治疗团队中的一员，我院儿科临床药师充分发挥药学专长，积极参与急性白血病患儿大剂量甲氨蝶呤中毒的解救治疗，优化选择有利于患儿药物治疗的方案。本文对我院临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践过程进行总结分析，探讨临床药师如何在药物治疗中发挥作用。1 病例摘要患儿男，10岁，39kg，138cm。11个月前因颈部肿物2个月来院就诊。既往史：平素体健，否认食物及药物过敏史。入院后经淋巴结和骨髓活检，确诊为淋巴
7、瘤白血病B细胞型。给予诱导化疗骨髓完全缓解，后继续巩固化疗。已按化疗方案化疗11次，其中应用大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate, HDMTX）8次，平均剂量为3.21 g (3.0 g 3.4 g），均未出现排泄延迟情况。本次按计划在外院化疗（2011年2月14日）。化疗前查体未见明显异常，实验室检查肝肾心功能及电解质大致正常，给予碳酸氢钠片口服碱化尿液至pH7。化疗MTX总剂量3 g，其中1/3总量入100 ml液体30 min内静脉滴入，余量MTX于23.5小时内均匀滴入，同时三联鞘注Dex 5 mg + Ara-C 36 mg + MTX 10 mg，小壶给予长
8、春新碱1.8 mg，地塞米松5 mg 2次/d，并予以水化、碱化治疗。于25 h开始亚叶酸钙解救，给予15 mg静脉滴注，每6小时1次。化疗后，患儿精神食欲差，恶心呕吐，抽搐一次，持续10分钟，给予安定后缓解，MTX 24小时浓度为75umol/L，MTX 42小时浓度为9.5umol/L，考虑MTX中毒，为进一步诊治收入我院。查体：体温36.8，脉搏88次/分，呼吸20次/分，血压120/60mmHg。神志清楚，全身皮肤粘膜无苍白，浅表淋巴结未及肿大，咽无充血，双肺呼吸音清，心率88次/分，律齐。腹部平坦，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/分。神经系统查体未见异常。实验室检查血常规及凝血功能大致正常
9、，复查MTX 45小时浓度为10.30umol/L，生化：总胆红素27.2umol/L，葡萄糖8.65mmol/L，余大致正常。急诊八项：Ca 1.85mmol/L，K 2.87mmol/L，Cl 94mmol/L，余大致正常。入院诊断：（1）淋巴瘤白血病B细胞型缓解期；（2）甲氨喋呤药物中毒。入院后立即给予充分水化；碳酸氢钠碱化尿液；呋塞米利尿，40mg静脉滴注，每12小时一次；大剂量亚叶酸钙解救，360mg 静脉滴注，每6小时一次；托烷司琼（赛格恩）止吐，5mg 静脉滴注，每8小时一次。同时，为加速MTX及其代谢物排出体外，联系肾内科对患儿进行血液灌流治疗。于HDMTX化疗后48 h、72
10、h分别给予活性炭柱血液灌流治疗，通过股静脉置管为血管通路，肝素抗凝，透析中血流速度为90-110ml/min，时长2小时。监测MTX血药浓度的变化，MTX 66、90、162、186小时浓度分别为3.49mol/L、2.10mol/L、0.54mol/L、0.39mol/L。患者住院期间前5天全天液体总入量分别为4250ml、4870ml、5920ml、6390ml、5660ml；前5天尿量分别为3000 ml、4400 ml、3900 ml、6100ml、4400ml。期间复查两次尿液pH为7.0和7.5。患儿入院后第一天晚10时许出现手足抽搐，给予静脉补钾、补钙，并肌注鲁米那镇静治疗后好转
11、。2 治疗方案分析与建议该患儿转入我院后，儿科临床药师和医生一起，分析患儿病情，制定治疗方案。大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性白血病，临床上可以通过充分水化、利尿、碱化尿液、保持双通道静脉滴注、监测血药浓度、合理使用四氢叶酸钙解救和加强口腔、肛门的护理等措施，降低MTX的毒性作用。该患儿本次使用的MTX剂量3g（2.5g/m2）为以往用过的剂量，化疗前肾功能正常，化疗期间给予了相应的预防和解救措施，但化疗后患儿仍出现恶心、呕吐、抽搐等症状， 24、42、45小时血药浓度分别为75umol/L、9.5umol/L、10.30umol/L，考虑为甲氨喋呤延迟排泄引起的药物中毒。患儿给予常规解救治疗后，4
12、2小时血药浓度下降不理想，45小时再次升高，无下降趋势，且临床症状加重。因此，临床药师建议，在加强充分水化、利尿、碱化尿液和大剂量亚叶酸钙治疗的基础上，尽快联系肾内科，进行血液净化治疗，加快药物排泄，减轻中毒症状。同时，由于血液净化方式种类繁多，临床药师结合MTX分子量、药代动力学等特点，建议有针对性地选择血液灌流或血液灌流联合高通量血液透析治疗。该患儿于HDMTX化疗后48h给予活性炭柱血液灌流治疗2小时，MTX血药浓度迅速下降，由血液灌流前（化疗后45h）10.30umol/L降为灌流后（化疗后66h）3.49mol/L。为稳固病情，防止血药浓度反弹，72h再次行血液灌流治疗。经过6天综合
13、治疗，患儿症状好转，MTX血药浓度逐步下降，186h为0.39mol/L。 此外，药师建议，还可选用口服活性碳或离子交换树脂消胆胺，增加药物的非肾途径排泄；选用脱氧胸苷可选择性地保护正常细胞，减低正常细胞受 MTX抑制DNA合成的影响，加强MTX对肿瘤细胞RNA及蛋白质合成的抑制。 3 讨论3.1 针对患儿病情制定治疗方案MTX是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似。在叶酰聚谷氨酸合成酶的作用下，MTX分子的谷氨酸残基逐个连接上谷氨酸（达到26个），形成MTX多谷氨酸盐（MTXPG）。MTX及MTXPG通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶活力，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响核酸和蛋白质的合成
14、。其不仅作用于肿瘤细胞，同时也作用于增殖旺盛的细胞和组织，如黏膜细胞、骨髓造血细胞等，导致骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、肾毒性、神经毒性等不良反应2。与HDMTX的毒性密切相关的是MTX一定浓度下的暴露时间而不是MTX的峰浓度3。HDMTX在ALL患儿中呈二室一级消除药动学模型。短暂时间内静脉注射大量MTX，血药浓度很快达到10-3mol/L，血浆蛋白结合率约为50%，约76%体液有该药分布。三个中间半衰期分别为0.75，3.49和26.99小时，而在第三个中间半衰期波动范围较大（6-69小时）。消除第一相代表药物的分布，第二相主要为肾清除，而第三相则与药理性第三空间消除有关。MTX及毒性代谢
15、产物主要经肾脏排泄，当肾功能正常时，肾清除率24-30小时内可达80-95%。当肾功能损害或存有第三空间如腹水、胸水等，会造成MTX的蓄积，清除减慢。椎管内注射MTX可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长4。MTX在不同患者体内代谢过程存在着很大的个体差异，尤其是排泄。据报道MTX排泄延迟的发生率为12.1%，且与用药方式和剂量无关，排泄延迟的发生可能大大增加MTX不良反应的发生2。目前对于HDMTX的PK参数的影响因素及其影响方式尚无统一结论。应用大剂量MTX抑制肿瘤细胞生长时，可以从细胞内、细胞外两种途径实施解救。一方面，针对MTX作用机制，在适当的时候，外源性地给予四氢叶酸类似物亚叶
16、酸钙对抗MTX作用，进行细胞内解救。另一方面，针对MTX血清稳态浓度维持时间，通过加快肾脏排泄、实施血液净化技术以及增加非肾途径代谢，尽早尽快地降低血药浓度，进行细胞外解救。MTX及毒性代谢产物主要经肾脏排泄，其溶解度决定于体液的pH值，尿中pH7时的溶解度是pH5.5时的10倍5，故化疗后的充分水化、碱化、利尿对MTX的排泄非常重要。本病例中，患儿给予常规解救治疗包括充分水化、利尿、碱化尿液和大剂量亚叶酸钙后，42小时血药浓度下降不理想，45小时再次升高，无下降趋势，且临床症状加重，考虑存在MTX延迟排泄。此时，单纯依靠患儿肾脏途径难以达到期望的排泄速度。因此，在常规解救基础上，结合MTX分
17、子量和药代动力学特点，尽早选用有效的血液净化治疗对改善患儿病情十分重要。MTX为脂溶性药物，血浆蛋白结合率约50%，分子量454.4。血液透析依赖半透膜两侧的溶质浓度差所产生的弥散作用进行溶质清除，适用于分子量500道尔顿以下、低蛋白结合率的药物，清除速率与分子量成反比，由于MTX分子量较大，水溶性差，组织高分布，常规血液透析很难达到预期清除效果。血浆置换实际应用时限于与血浆蛋白结合率高且牢固的毒物，而MTX的蛋白率仅为50%。因此使用常规血液透析和血浆置换均不能完全清除。高通量血液透析则利用高分子聚合物膜，具有很高的扩散性能和水力学通透性, 能有更多的且分子量更大的溶质从血液移至透析液中。血
18、液灌流是通过具有广谱解毒效应或固定特异性配体的吸附剂如活性炭、树脂清除血液中的内源性或外源性致病物质6, 7。由此可见，以血液净化技术清除体内高浓度MTX时，应在患者耐受的情况下尽量进行长时间、高通量的血液透析，并联合血液灌流等血液净化手段。国外对于类似的病例，通过单用或联合血液透析、血液灌流、血浆置换等方式进行治疗的均有报道，其成功病例多为高通量血液透析或高通量血液透析联合血液灌流（活性炭罐滤过）及血浆置换等8-10。HDMTX给药时，MTX可以透过血脑屏障，且随着MTX血药浓度增高、停留时间延长，脑脊液中MTX量也随之增多，可能出现中毒性脑病8。本例患儿抽搐两次，但实验室检查显示Ca 1.
19、85mmol/L，K 2.87mmol/L，静脉补钾、补钙，并肌注鲁米那镇静治疗后好转，因此低钙血症引起抽搐可能性大。若出现中毒性脑病，国外文献报道，多采用脑脊液引流、脑脊液置换、侧脑室引流、鞘内给予亚叶酸钙和激素等方法治疗11。3.2 临床药师与医生合作，共同发挥治疗团队的作用在药物治疗过程中，临床药师与医师密切合作，利用自身药学知识丰富的特点，帮助医生尽早识别药物不良反应，提供有效的解救方法，减低药物对患者的危害。本例用药过程中药师提示医生，患儿可能存在MTX延迟排泄，并结合MTX分子量、药代动力学等特点，建议有针对性地选择血液灌流或血液灌流联合高通量血液透析治疗。在加强充分水化、利尿、碱
20、化尿液和大剂量亚叶酸钙治疗的基础上，经过反复的血液灌流治疗，终于有效降低患儿体内甲氨蝶呤血药浓度，减轻严重的不良反应，成功挽救患儿生命。临床广泛应用大剂量甲氨蝶呤治疗急性白血病，患儿出现药物延迟排泄可能性不容忽视。该患儿成功解救后，临床药师收集近半年内2例类似病例，与医生、护士一起展开病例讨论，并进行小讲课，分享有关MTX作用机制、药代动力学、不良反应以及中毒解救方面的知识，最大限度地保障患者用药安全。参考文献：1. LIU B, ZHAO C J. The progress that high-dose methotrexate treats the child with acute lym
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